156853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
156853 10 -morfolin-laktamidnak 40 ml 96%-os etanollal készített oldatát 0,60 g 10%-os palládium-szénnel és 0,70 ml etanolos hidrogénklorid-oldattal (mint az 1. Példában) szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában rázatunk. Körülbelül 3 óra múlva a hidrogén felvétele megszűnik. Ezután a katalizátort leszűrjük, etanollal mossuk és a szüredéket vákuumban 35—40°-on bepároljuk. Hűtés és éterrel történő keverés hatására az olajos hidroklorid amorf porrá szilárdul meg. Etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után az egyik diasztereomer d,l-cisz (diekvatoriálisj-ö-(3,4-dihidroxifenil)-2-morfolin-laktamid-hidroklorid 208—210°-on bomlás közben olvad, (lásd 3. példa.) Ennek a példának a kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) 24,0 g 3,4-dibenziloxi-a-benziiaminometil)-benzilalkoholt (előállítva az 1. példa b) pontja szerint) és 12,0 g l,l-dietoxi-3,4-epoxi-butánt 200 ml abszolút etanolban nitrogénatmoszíéra alatt 14 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az etanolnak vákuumban 60°-on történő elpárologtatása után olajos 4-[N-benzil-N(3,4-dibenziloxi-béta-hidroxifenetü)-amino]-3-hidroxi-butiraldehid-dietilacetál marad viszsza. b) A fenti acetált (35,5 g) 100 ml abszolút etanolban oldjuk, majd 22,0 g p-toluolszulfonsav-hidrát 200 ml abszolút etanollal ikészített oldatával elegyítjük és nitrogénatmoszféra alatt 14 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután az 1. példa d) pontja szerint feldolgozzuk, és a visszamaradt olajat alkalmanként 40-szeres mennyiségű szilikagélen végzett kétszeri kromatografálással elválasztjuk, oldószerként benzol-kloroform-jetilacetát (6:6: :2,5) elegyet használva. Pentánból történő átkristályosítás után a d,l-cisz (diekvatoriális)-4--benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolinaeetaldehid-dietilacetál 58—60 C°^on olvad. c) 40,0 g d,l-cisz (diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolinacetaldehid-dietilacetált feloldunk 300 ml n-butanolban. Ezután erős keverés közben és jégfürdővel történő hűtéssel 15 percen belül hozzácsepegtetünk 15,0 ml tömény kénsavat 300 ml vízben oldva, amikor is két fázis keletkezik. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszféra alatt 10 percig viszszafolyatás közben forraljuk, ezt követően lehűtjük, vízre öntjük, szilárd nátriumkarbonáttal alkálikussá tesszük és több ízben éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban 70°-<on elpárologtatjuk és a visszamaradt olajat 30-szoros mennyiségű szilikagélen történő kromatografálással elválasztjuk, oldószerként benzoWdoroform-etilacetát (6:6:2,5) elegyet használva. Benzol-éter elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cisz-(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolinacetal'dehid 124—125c -on olvad. d) 9,0 g d,l-cisz (diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolinacetaldehidet feloldunk 80 ml jégecet, 40 ml etanol és 40 ml víz el egyében, majd zárt lombikban keverés és jégfürdővel történő hűtés közben 30 perc leforgása alatt adagonként 9,60 g szilárd káliumcia-5 nidot adunk hozzá és a tiszta oldatot ezt követően 14 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután további 4,0 g szilárd káliumcianidot adunk, nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, 10 majd lehűtjük, vízre öntjük, szilárd nátriumkarbonáttal alkálikussá tesszük és több ízben éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátriumkarbonát-oldattal és vizel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vá-20 kuumban 40—45°-on elpárologtatva a két diasztereomer d,l-cisz (diekvatotrális)-4-benzil-6-(3,4--dibenziloxifenil)-2-morfOilinacetaldehid-ciánhidrin olajos keveréke marad vissza. e) A fenti ciánhidrin-keveréket (8,0 g) 45 ml 2Q kloroformban oldjuk, 9 ml kloroform-etanol eleggyel készített hidrogénkloridoldattal (100 g száraz hidrogénklorid 500 ml abszolút etanolkloroform (1:1) elegyben oldva) elegyítjük és az oldatot zárt lombikban nitrogén alatt 2V2 napon keresztül 0°-on állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban 35—40°-on elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat 20 ml víz és 40 ml etanol elegyévet ifelvesszük és a tiszta oldatot 50—ö5°-on tartjuk 15 percig vízfürdőn. Ezután az oldatot lehűtjük, vízre öntjük és az 1. példa d) pont-^ ja szerint feldolgozzuk. A diasztereomer-észterek olajos keverékét (6,0 g) alkalmanként 100-szoros mennyiségű szilikagélen végzett ismételt kromatografálással elválasztjuk, oldószerként éter-benzol (3:2) elegyet használva. A d,l-35 -cisz i(die:kvatoriális) J 4-benzil-6-(3,4-!dibe i nziloxifenil)-2-morfolintejsav-etilészter két diasztereomerjét kapjuk, o. p. 90—92° és 106—108° (metilénkiorid-éter elegyből átkristályosítva). 40 f) 0,55 g 90—92° olvadáspontú d,l-cisz (diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2--morfolintej sav-etilésztert 3,0 ml benzolban oldunk, majd 6,0 ml etanolos ammóniát (15% ammónia etanolban), 5,0 ml tömény vizes ammó-45 niumhidroxid-oldatot és még annyi etanolos ammóniát adunk hozzá amíg tiszta oldat képződik (kb. 9 ml), és az oldatot zárt lombikban, szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 24 óra múlva a reakcióelegyet további 5,0 ml tömény vizes 50 ammóniumhidroxid-oldattal elegyítjük. Az oldatot összesen 2V2 napi állás után vákuumban 45—50°-on szárazra pároljuk és a visszamaradó olajat lOO^szoras mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, oldószerként benzol-etanol (20:1) 55 elegyet használva. Az egyik diasztereomer d,lcisz (diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolin-laktamid — metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után — 129—130°-on olvad. 3. példa: 0,70 g 161—163° olvadáspontú d,l-cisz (diek-S9 vatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-5
