156853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására

5 156853 6 találmány szerinti eljárás közvetlen kiindulási anyagait, a II. általános képletű vegyületeket választjuk el), mimellett pl. benzol és kevés etanol elegyével, vagy benzol, kloroform és kevés etanol elegyével eluálunk. Ha kiindulási anyagként olyan II. általános képletű amidok szükségesek, melyekben X és Y együtt oxocsoportot képvisel, azaz ha az oldallánc aszimmetriacentruma ;a megfelelő hidroxivegyület oxidációjánál ismét eltűnik, akkor célszerűen valamennyi közbenső lépést a diasztereomer keverékkel folytatjuk le. Ugyancsak diasztereomer keverékeket használhatunk fel adott esetben valamennyi reakciónál, beleértve, az I. általános képletű végtermékké történő hidrogenolizist is, ha a diasztereomer keverékek résziben, példának okáért 11 komponens-viszony mellett kristályosodnak. A kapott racemátokat, melyekben az I. általános képletű vegyületek X és Y helyettesítője tetszőleges jelentésű, kívánt esetben a szokásos módszerekkel, pl. optikailag aktív komponensekkel képezett addíciós sóik kristályosításával is szétbonthatjuk, vagy pedig ezt a bontást egy közbenső terméknél, például a fent említett észtereken vagy II. általános képletű amidokon hajthatjuk végre és az optikailag aktív komponenst tovább feldolgozzuk. A találmány szerinti eljárással kapott I. általános képletű vegyületeket végül kívánt esetben a szokásos módon szervetlen vagy szerves savak'kal képezett addíciós sókká alakítjuk át, és amennyiben ez előnyösebb, már a hidrogenolizist a kívánt savaddíciós són, azaz a sókomponensként kívánt szervetlen vagy szerves sav jelenlétében valósítjuk meg. Például valamely I. általános képletű vegyületnek valamilyen szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal vagy éterrel készített oldatát a sókomponensként kívánt savval, vagy ennek oldatával elegyítjük és a kivált sót elkülönítjük. Gyógyszerként történő alkalmazás céljából a szabad bázisok helyett azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit alkalmazhatjuk. Előnyös emellett, ha a gyógyszerként felhasz-, nálásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az I. általános képletű vegyületekkel történő sóképzésre például a következő savakat alkalmazhatjuk: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, 1,2-etándiszulfonsav, béta-hidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. Az I. általános képletű új vegyületeket perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk. A szabad bázisnak, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának napi adagja 0,1—10 mg között van felnőtt betegek számára. Az adagolási egységek formájában kiszerelt alkalmas gyógyszerformák, így a drazsék, a tabletták, a kúpok vagy az ampullák előnyösen 0,05—5 mg-ot tartalmaznak valamely I. általános, képletű vegyületből, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sójából. Szóba jöhet továbbá adagolási egységek formájában nem osztott és megfelelő mennyiséget tartalmazó gyógyszerformák alkalmazása is. Ilyenek pl. a cseppek, szirupok, spray-k és aeroszolok. A perorális alkalmazás céljából készített, adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerformák hatóanyagként előnyösen 1—80%-ot tartartalmaznak valamilyen I. általános képletű vegyületből, vagy ennek gyógyszerészetileg elviselhető sójából. Ezek előállítására a hatóanyagot például szilárd poralakú hordozóanyagokkal így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citruspulp-porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, és adott esetben csúsztatószereket, így magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat hozzáadva tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat például tömény cukoroldattal, amely például még arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat, vagy valamilyen könnyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagot is adhatunk, például a különböző hatóanyagtartalom megjelölésére. Perorális adagolási egységek formájában kiszerelt készítményként alkalmasak továbbá a zselatin-kapszulák, valamint a lágy, zárt kapszulák zselatinból és valamilyen lágyítóból pl. glicerinből készítve. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, adott esetben hígítószerekkel, így kukoricakeményítővel, talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittál (Na2S2C>5) vagy aszkorbinsawal összekeverve. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony polietilénglikolban, oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák, mimellett ezekhez éppúgy adhatunk stabilizátorokat. Rektális alkalmazás céljából adagolási egységek formájában kiszerelt készítményként szóbajönnek pl. a kúpok, melyek valamely I. általános képletű vegyületnek, Vagy alkalmas sójának és egy semleges zsíralapanyagnak a kombinációjából állnak, vagy pedig zselatin végbélkapszulák, amelyek a hatóanyagot megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. A parenterális (különösen intramuszkuláris) használatra készült ampullák előnyösen 0,5—10% koncentrációban, vizes oldat formájában tartalmazzák valamely I. általános képletű vegyület vízben oldható savaddíciós sóját, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt. A következő előírás közelebbről megmagyarázza a tabletták előállítását: 0,10 g d,l-cisz(diekvatoriális)-6-(3,4-dihidroxi-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3