156839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin-származékok előállítására
7 156839 8 amino-, 2~krotonoilamino-, vagy aromás acilamino-, mint 2-benzoilamino-4-fenil-4H-3,l-benzoxazin-származékok alkalmazhatók. Felhasznál-, hatunk azonban kündulóanyagként (halogénezett alifás aeil vegyületeket, pl. 2-klóracetil- vagy 2--klórbutiril-'á-íenil^H-S^-benzoxazin-származékokat is. Ezek az acilvegyületek a szokásos módon, a 2-amino~benzo'Xazin-származékok acilezése útján állíthatók elő, pl. oly módon, hogy valamely, adott esetben az Rj. és ÍRJ gyökökkel helyettesített 2-amino-4-)fenil-4H-3,l-benzoxazint savkloridokkal, pl. acetilkloriddal, propionikloriddal, krotonilkloriddal vagy a megfelelő anhidridekkel, mint ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel kezelünk. Az acilvegyületek, különösen a 'halogénezett acilvegyületek előállíthatók az ilyen 2-amino-benzoxazin-származékoknak a megfelelő karbonsavakkal, vízlehasítószer, pl. diciklohexilkarb'odiimid jelenlétében történő reagáltatása útján is. Alkalmazhatók kiindulóanyagként báziscsan helyettesített acilvegyületek, mint 2-dialkilamino-acetilamino-, 2-dialkilamino-propionilamino-4-ífenil-4H-i3,l-benzoxazin-származékok is; e vegyületekben a dialkilaminocsoport rövidszénlámoú alkilgyököket, különösen metil- vagy etilgyököket tartalmazhat; alkalmazhatók továbbá a megfelelő piperidino-, pirrolidino-, N-metilpiperazino-, morifolino- vagy N-benzilpiperazino-acilamino-4^fenil-4H-3,l-ben zoxazm-szájrmazékok is. (Az acilszármazékoknak a találmány szerinti eljárásban szükséges redukciója a szokásos módon, komplex fémhidridekkel, különösen lítiumalumíniumhidriddel, közömbös »oldószerek, előnyösen, éterek, mint dioxán, dietiléter vagy tetrahidrofurán vagy adott esetben ezek aromás szénhidrogénekkel képezett elegyei jelenlétében, 0 C° és az alkalmazott oldószer f orrpontja közötti hőmérsékleten folytatható le. Ha halogénacil-vegyületeket alkalmazunk, akkor ezeket vagy előbb a megfelelő aminokkal, mint dimetilaiminnal,dietilaminnal, dipropilaminnal vagy a megfelelő heterociklusos aminokkal, mint piperidinnel, pirrolidinnel, morfolinnal, N-metilpiperazinnal vagy N-benzilpiperazinnal reagáltatjuk, vagy pedig előbb a leírt módon történő redukciót folytatjuk le és azután reagáltatjuk a kapott halogénalkilvegyületeket a szokásos módon az említett aminokkal. Ennek során előnyös az amint feleslegben alkalmazni, a felszabaduló halogénhidrogén, lekötése céljából. A i(II) általános képletű vegyületeknek a c), eljárásmód szerint halogénciánokkal való reagáltatása előnyösen gyenge bázisok, pl. zsírsavak alkáli- és földalkálisói, mint nátriumacetát, alkáli- vagy tföldalkálikarbonátok, 4iidrogénkarbonátok vagy -hidroxidok jelenlétében, —20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten,, 30 perctől 30 óráig terjedő reakcióidővel folytatható le. Oldó-, ill. hígítószerként pl. rövidszérüáncú alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, aromás szénihidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol, klórozott szénhidrogének, mint metilénklorid, kloroform, diklóretán vagy klórbenzol, továbbá 5 aceton vagy piridin vagy ezek elegyei alkalmazhatók. Az átmenetileg képződő ciánamidszármazékok vagy maguktól, vagy savval való kezelés hatására, gyűrűzárás közben a kívánt végtermékké alakulnak át. JQ A ' találmány szerinti eljárás termékei, mint bázisos vegyületek, szervetlen vagy szerves savak segítségével a megfelelő sókká alakíthatók át. Szervetlen savakként pl. halogénhidrogénsavak, mint sósav vagy brómhidrogénsav, to-15 vábbá kénsav, foszforsav vagy amidoszuMonsav alkalmazhatók. Szerves savként pl. ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glukonsav, fumársav, maleinsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicilsav, citromsav, aeetursav, oxi„0 etánszulfonsav, etiléndiamintetraecetsav, embonsav, naftalindiszultfonsav vagy toluolszulíonsav alkalmazható. A találmány szerinti elj termékei részben rendkívül csekély toxikusság mellett értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak,, így különösen központi depresszív, valamint élénkítő, trankvillizáló, a noradrenalin-hatást erősítő és a narkózist meghosszabbító, továbbá pl. fájdalomcsillapító és spazmolitikus hatásokkal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás termékei hatásukban minden tekintetben felülmúlják az ismert 2-etilamino-4H-;3,l-ben.zoxazmt. Így pl. a találmány szerinti eljárással előállított 2-etilamino-4-fenil-6-klór-4H-3,l-benzoxazin lényege-35 sen kevésbé toxikus i(LD50 egéren per os: 600 mg/kg), mint az említett ismert vegyület (LD50 : 320 mg/kg), emellett szedatív- hatása erősebb. A 2-etilamino-4-f enil-6-klór-4H-3,1-benzoxazin továbbá antikateptikus, izomrelaxáns és narkó-40 zis-meghosszabbító hatásokat is mutat, amelyek az említett ismert vegyületeknél teljesen hiányoznak. Az új vegyületek központi depresszív hatását az egerek spontán és provokált motilitásának 45 regisztrálása útján, valamint a szomnolencia-próba i(vö. Nieschulz O. és mtsai, Arzneimittelforschung 6, j651, 1956) segítségével vizsgáltuk, míg a narkózis .befolyásolásának vizsgálata a szokásos módszerekkel történt. A 2-oxo-3-izo-50 butil-9,l'0-diimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-benza[!«]-:kinolizin (tetrabenazin) segítségével kiváltott katalepsziának az áttörését vagy megszüntetéséi; egereken vizsgáltuk a Sulzer és mtsai (Fed. Proc. 19, 268, I960 és Ann. N. Y. 55 Acad. Sei. 96, 279, 1962) által leírt kísérleti berendezés egy módosított alakja segítségével. A noradrenalin-fokozó hatást macskák vérnyomásán vizsgáltuk. A találmány szerinti eljárás termékei szabad 60 állapotban vagy megfelelő sók alakjában alkalmazhatók gyógyászati célokra, adott esetben a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombináltan. Az ilyen gyógyszerkészítmények tabletták, drazsék, kapszulák vagy végbélkúpok alak-65 jában készíthetők el, alkalmazhatunk azonban A
