156839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin-származékok előállítására
156839 9 folyékony készítményeket, oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában is. A szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok sorából oly anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a találmány szerinti eljárás termékeivel nem reagálnak; ilyenek pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok és hasonlók. A készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy stabilizátorokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények esetleg további, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás termékei pszichikus megbetegedések, pl. depressziók, pszichoneurózisok, neurotikus és pszichotikus eredetű rendellenes hangulati állapotok és félelmi állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 2-etilamino-4-metil-4H j 3,1-benzoxazin a) 13,7 g ;a-metilj 2-amino-be:nzilalkoholt 13,0 g etilmustárolajjal 10 percig hevítünk 90—100 C° hőmérsékleten. A lehűlés során lassan kristályosodó reakcióelegyet petroléterrel eldörzsöljük és a kristályos csapadékot leszívatással elkülönítjük. Benzolból történő átkristályosítás után 20,6 g N-etil-! N'-i[2-)(ía-hidroxietil)]^fenil-tiokarbamidot (az elméleti hozam 92%^a) kapunk, 108—110 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában. b) 22,4 g a) alatti módon kapott tiokarbamidszármazékot 40 g higanyoxiddal, 200 ml etanolban 30 percig forralunk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. A reakicióelegyet, azután forrón leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Maradékként színtelen olaj alakjában kapjuk a 2-eitilamino-4-m! etil-4H-:3,l-ibenzoxazint, amely rövid idő alatt kristályosan megdermed. iPetroléter'ből történő átkristályosítás után 16,5 g színtelen kristályos terméket (az elméleti hozam 87%-a) kapunk, amely 66—68 C°on olvad. 3. példa: 2-etilamino-4-fenil-4H-3,1-benzoxazin 5 a) 40 g 2-amino-benzhidrol 500 ml éterrel készített oldatához 35 g etilmustár olajat adunk és az elegyet szobahőfokon 48 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldószert kb. 2/3 részét vákuumban ledesztilláljuk és a képződött kristály lyos csapadékot leszívatással elkülönítjük. Ily módon Í51 g tiszta N-etil-N'-i[2^(a:-hidroxibenzil)]Hfenil-tiokarbamidot kapunk, amely 119—121 C°^on olvad. ' b) 28,6 g a) alatti módon kapott tiokarbamid-15 származékot 40 g higanyoxiddal 1 óra hosszat hevítünk visszafolyató hűtő alatt,, keverés közben. A reakcióelegyet az l.b) példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel; világossárga olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-etilamino-4-20 -fenil-4H-'3,l-benzoxazint, amely némi állás után kristályosan megdermed. A terméket további tisztítás céljából II aktivitású semleges alumíniumoxidon kromatograf áljuk, eluálószerként benzol és petroléter 1 : 1 arányú elegyét, vala-25 mint benzolt alkalmazva. Ily módon 17,5 g 2--etila;mino-4-fenil-4H-)3,l-benzoxazint (az elméleti hozam 69%-a) kapunk, hexánból történő átkristályosítás után 76—78 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában. 4. példa: 2-etilamino-4-fenil-6-bróm-4H-3,1-benzoxazin a) 28 g 5-bróm-2-amino-benzhidrolt 17 g etilmustárolajjal 200 ml éterben a 3.a) példában leírthoz hasonló módon reagáltatunk. Ily módon 29 g N-etil-iN'M[4-l bróm-2-(a-hidroxibenzil)]-fenil-üokarbamidot (az elméleti hozam 79%-a) kapunk, amely 148—150 C°-on olvad. 40 b) 18 g a) alatti módon kapott tiokarbamidszármazékot 22 g higanyoxiddal 250 ml etanolban 30 percig forralunk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet az l.b) példában leírthoz hasonló módon feldolgozva 13,5 g 45 2-etilamino-'4-fenil-6-bróm-4H-3,l-benzoxazint (az elméleti hozam 82%-a) kapunk, amely ben* zol és petroléter elegyéből átkristályosítva 128— 129 C°-on olvad. S5 2. példa: 2-JCÍklohexilamino-4-metil-4H-3,1-benzoxazin 27,8 g N-ciklo:hexil^N'-[2-,(ia^hidTOxietil)]Hfen:il-tiokarbamidot — amelyet a^metil-i2-amino-benzilalkoholból és ciklohexil-mustárolajból az l./a példában leírthoz hasonló módon, 83%-os termelési hányaddal állíthatunk elő; az etilaeetát és petroléter elegyéből kristályosított termék 143—145 C°-on olvad — az l.b) példában leírthoz hasonló módon higanyoxiddal kezelünk. A nyers terméket petroléterből átkristályosítva, 18/5 g 2JCÍklohexilamino-4-metil-4H-3,l-benzoxazint (az elméleti hozam 76%-a) kapunk, 107— 109 C°~on olvadó színtelen kristályok alakjában. 50 5. példa: 2^metilamino-4-fenil-6-klór-4H-3,l-benzoxazin a) 46,7 g 5-klór-2^a!mino-benzhidrolt 500 ml 55 éterben oldunk, az oldathoz 18,3 g metilmustárolajat adunk és szobahő'fokon 24 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldószert kb. 2/3 részét vákuumban ledesztilláljuk és a képződött kristályos csapadékot leszívatással elkülönítjük. Ily 60 módon 50,5 g tiszta 1 N-,metil-N'-[4-klór-2-^(a-hidroxibe;nzil)]^fenil-tiokarbamidot (az elméleti hozam 83°/o-a) kapunk, amely 164—165 C°-on olvad. b) A 4. példa b) pontjában leírthoz hasonló 65 módon dolgozva, 31 g fenti módon előállított §
