156814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin tisztítására
156814 8 tiszta oldatot kapunk, melyet szükség esetén (ha színes) 1,0 g aktív szénnel derítünk. Szűrés után a metanolos oldatot lassú tempóban 1 1 deszt. vízbe folyatjuk és 72 órán át szobahőmérsékleten, majd V2 órán át vízhűtés mellett kevertet- 5 jük. A kivált kristályokat lenucesoljuk, 2X80 ml vízzel, majd 50 ml acetonnal alaposan felszuszpendálva mossuk, végül 25 ml acetonnal fedjük. 40—45 C°-on szárítva 80,7 g oxitetraeiklin-dihidrátot kapunk kénsárga, gördülő kristá- 10 lyok formájában; op.: 189 C° (boml.), biológiai aktivitás: 960 BE/mg. A kitermelés az elméletinek 97,1%-a. 3. 300 ml formamidban 150,0 g (140 g bázistartalmú) oxitetraciklin-dihidrátot szuszpendá- 15 lünk 30 C°-on, majd keverés közben 30 ml 85%os hangyasavat folyatunk hozzá: a hőmérséklet 37 C°-iig emelkedik és az anyag néhány perc alatt oldatba megy. A mechanikus szennyezésektől zsugorított üvegszűrőn gyorsan megszűrjük, 20 majd 1/2 óráig 30—40 C°-on kevertetve kapargatással megindítjuk a kristályosodást. A viszszahűtött elegy jégszekrényben 8—10 óra alatt teljesen bekristályosodik. Sós jégbe hűtve lenucesoljuk, kevés anyalúggal, majd 75 ml jéghi- 25 deg izopropilalkohollal mossuk. Vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk: 179,2 g citromsárga színű, tűs kristályok; op.: 119—124 C°. (Kitermelés: 92,3%). EO 4. 170,0 g 3. példa szerint készült molekulavegyületet (OTC • 3HCONH2 • HCOOH) 850 ml metilalkoholban szuszpendálunk és keverés közben 35 C^ra melegítjük. A zöldes színű szuszpenzióhoz keverés közben 1700 ml víz + 17,0 g arnmó- gg niumacetát + 0,5 g Selecton oldatát folyatjuk 1/4 óra alatt: enyhe melegedés közben a kristályok szemmel láthatóan átalakulnak. Az elegyet vízzel szöbahőfokra hűtjük és 1 órán át kevertetjük. A kristályokat szűrjük, 2x150 ml vízzel mossuk, majd 100 ml acetonnal felszuszpendálva leszívatjúk és vqgül 50 ml aoetonnal fedjük. 40"C°-on szárítva 123,6 g halványsárga, nehézkristályos oxitetraciklin-dihidrátot kapunk, op.: 187 C° (boml.), biológiai aktivitás: 962 BE/mg; a kitermelés az elméletinek 94,3%-a. 45 50 5. 150,0 g oxitetraciklin-dihidrátot (melynek bázis — tartalma 130 g) 300 ml foirmamidban szuszpendálunk szobahőfokon, majd 30 ml jégecetet folyatva hozzá (enyhe melegedés és teljes oldódás) 35—40 C°-on kevertetjük 1/2 óra hoszszat. A kristályosodás megindulása után visszahűtjük és 5 órán át 0 C°-on kevertetjük. A kivált kristályokat lenucesoljuk, kevés anyalúggal mossuk, majd 50 ml jéghideg metollal fedjük és 55 vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 178,0 g zöldessárga, tűs kristályokat kapunk; op.: 146 C° (OTC-3HCONH2 -CH s iCOOH). A kapott 178.0 g súlyú terméket 44,5 g ammó- 60 niumacetátot és 1,8 g aszkorbinsavat tartalmazó 900 ml metanolban szobahőfokon keverés közben oldjuk. 1,8 g aktív szénnel 15 percig derítjük, majd szűrjük. A szűredéket keverés közben 1,5 1 vízhez folyatjuk (mely 0,36 g Selectoní és 65 oxitetraciklin-dihidrát oltókristályt tartalmaz) és 1/2 óráig szobahőmérsékleten, majd 1/2 óráig 10—15 C°-on kever tétjük. A kivált kristályokat lenucesoljuk, 2x150 ml vízzel, majd 100 ml acetonnal felszuszpendálva mossuk, vqgül 50 ml acetonnal fedjük. Vákuumban 30 C°-on szárítva 134,5 g oxitetraciklin-dihidrátot nyerünk enyhén sárga, zömök kristályok alakjában; op.: 187 C° (bomlással), biológiai aktivitás: 948 BE/mg. Az összkitermelés 96,0%-os. 6. 150,0 g kb. 85%-os tisztaságú oxitetraciklindihidrátot 300 ml formamidban szuszpendálunk szobahőfokon keverés közben, majd 30,0 .g borkősavat adunk hozzá és 40 C°-ra melegítjük. Az átmenetileg képződött homogén' oldatból hamarosan megindul a kristálykiválás. Az elegyet 1/2 órás 40 C°-on való kevertetés után vissza-, hűtjük ós éjszakára jégszekrénybe állítjuk. Másnap sós jégbe hűtve lenucesoljuk, kevés anyalúggal mossuk és 60 ml jéghideg metanollal fedjük. Alapos leszívatás után a légszáraz termék súlya: 198 g, kis minta olvadáspontja: 131 C°; (az analízis szerint: 20TC • 3HCONH2 • CHOHCOOH2 • 2HCONH2 ). A kapott közbenső terméket 37,5 g ammóniumacetátot és 1,5 g aszkorbinsavat tartalmazó 750 ml metanolban 30 C°-on 1/2 óráig kevertetjük. Az oldatlan részt leszűrjük és 50 ml 5%-os ammóniumacetátos metanollal mossuk. • (Szárítás után 25,2 g szürkésfehér por, N-tartalma: 8,6%; az ammóniumbitartarát számított N-tartalma: 8,4%). A szűredéket 1,5 g aktív szénnel szobahőfokon 15 percig derítjük, majd 2 1 deszt. vízbe szűrjük, melybe előzőleg 0,3 g Selectont és oxitetraciklin-dihidrát oltókristályt tettünk. 1 órás kevertetés után a kristályokat lenucesoljuk, 2x150 ml vízzel és 100 ml acetonnal felszuszpendálva mossuk, 50 ml acetonnal fedjük. 40 C°-on szárítva 121 g halványsárga, porszerű oxitetraciklin-dihidrátot kapunk; op.: 188 C° (boml.), biológiai aktivitás: 927 BE/mg; az összkitermelés a bevitt bázisra számítva: 90,0%-os. v * 7. 111,0 g oxitetraciklin-dihidrátot (bázistartalom: 100 g) 0,1 g xantént tartalmazó 200 ml formamidban szuszpendálunk és 5 ml 40%-os nátriumbiszulfit-oldat hozzáadása után 1/2 óráig 30—40 C°-on kevertetjük. A szuszpenzió áthígul, majd hamarosan megindul a kristályosodás. A visszahűtött elegyet éjszakára jégszekrénybe állítjuk, majd —5 C°-ra hűtve lenucesoljuk, kevés anyalúggal mossuk és 40 ml jéghideg metanollal fedjük. A termék nuccsnedves súlya: 141 g. Az így nyert terméket 15,0 g ammóniumkl'orid és 1,0 g aszkonbinsav 500 ml metanolban készült oldatában szuszpendáljuk: szobahőfokon 1/4 óráig kevertetve tökéletesen oldatba megy. Az oldatot az esetleges mechanikai szennyezésektől szűrjük és lassú tempóban 1200 ml deszt. víz + 10 ml jégecet elegyébe folyatjuk, melybe előzőleg 0,3 g Selectont és oxitetraciklin-dihidrát oltókristályt tettünk. 1 órás kevertetés után a kivált kristályokat lenucesoljuk, 2x100 ml vízzel ós 60 ml acetonnal felszuszpendálva mossuk, majd 30 ml 4
