156811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkán- és aralkán-karbonsavamidoximok előállítására

3 158811 4 oxim-, (6,7Hdietoxi-3,4-dihidroizokinolinil-l)-acetamidoxim-, 3-(6,7-dimetöxi-3,4-dihidroJzakaíbosztiril-2-iljpropionsavamidoxim-, 3-(l(lH)-kinoxalinon-2-il)-propionsavamidoxim-, 3-(2--metil-3H-kinazolon-4-il(3)-propionsavamidoxim-, 3-hidroxi-2-kinoxalinil-fenil-acetarnidoxim. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R,Z és n jelentése iá fent megadott és X jelentése nitril-, -CSNH2 képletű tioamido-, -C/=NH/Oalkil képletű iminoéter- vagy -C(=NOH)Cl képletű hidroxámsavklorid-csoport valamely (III) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben W jelentése hidroxi-csopoit vagy- amennyiben a (II) képletben X hidroxámsavklorid-csoportot képvisel hidrogénatom) és az ily módon kapott vegyületet kívánt esetben sóivá ialakítjuk vagy az amidoximot kívánt esetben sóitól felszabadítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás igen előnyös foganatosítási módja szerint az X helyén nitril-csoportot tartalmazó (II) képletű vegyületeket hidroxilaminnal reagáltatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű nitrilek részben új vegyületek (pl. a 3-/2-cianoetil/-5-klórbenzoxazolon-2-, 2-hidroxi-a-cianobenzil-kinoxalin-, 2-metil-3(3H)-(2-cianoetil)-kinazolon-4-, 1-(lH)-(2-cianoetil)-kinoxalinon-2), melyek önmagukban ismert 'módszerekkel állíthatók elő. A hidroxilamint bázis vagy valamely sója, előnyösen hidrokloridja formájában alkalmazzuk. A reakciónál a hidroxilamint ekvimoláris arányban vagy előnyösen feleslegben (kb. 1—3 mól) alkalmazzuk, míg a hidroxilamin-hidroklorid előnyösen ekvimoláris mennyiségben kerül beadagolásra. A reakciót előnyösen vizes alkoholos, abszolút alkoholos közegben (pl. absz. etanolban vagy metanolban) vagy valamely éter (pl. dietiléter) vagy szénhidrogén (pl. benzol, toluol) jelenlétében hajtjuk végre. Hidroxilamin-hidrokloridból a bázis felszabadítását a reakcióelegyben is elvégezhetjük pl. alkálihidroxidok (pl. nátriumhidroxid), alkálikarbonátok (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát), alkálihidrogénkarbonátok (pl. nátriumhidrogénkarbonát), alkoholátok (pl. nátriumetilát, nátriummetilát) vagy szerves bázisok (pl. trietilamin) hozzáadásával. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ilyenkor azonban a reakció lejátszódása több időt vesz igénybe. A reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert módszerekkel történhet. A reakciótermék .gyakran kiválik, mikoris egyszerű szűréssel elválasztható. Más esetekben a reakcióelegy bepárlása vagy szerves oldószerekkel történő éxtrakciója szükséges. A.találmányunk tárgyát képező eljárás másik -. foganatosítási módja szerint X helyén tioamidcsoportot tartalmazó (II) képletű vegyületeket hidroxilamiinnal hozunk reakcióba. A kiindulási anyagként felhasznált tioamidokat megfelelő (II) 5 képletű nitrilekből kénhidrogénes addicióval állíthatjuk elő. A reakciónál a hidroxilamint elő nyösen hidroxilamin-bázis formájában alkalmazzuk. A reakciót vizes vagy szerves oldószeres, előnyösen alkoholos közegben hajthatjuk végre. 10 A hőmérséklet nem. döntő jelentőségű tényező; eljárhatunk oly módon, hogy melegítés közben dolgozunk, vagy a reakcióelegyet hosszabb ideig a szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 15 • Eljárásunk további foganatosítási módja szerint valamely, X helyén -C(=NH)0 alkil csoportot tartalmazó (II) képletű iminoétert hidroxilaminnal hozunk reakcióba. A (II) képletű iminoéterek a megfelelő nitrilekből alkoholok segítsé-2Q gével állíthatók elő. A reakciót vízmentes közegben végezhetjük el; a hidroxilamiin komponenst célszerűen a szabad bázis formájában alkalmazzuk. 25 A találmányunk tárgyát képező eljárás további foganatosítási módja szerint valamely, X helyén -C(=N—OH)Cl képletű Csoportot tartalmazó hidroxámsavkloridot ammóniával reagáltatunk. A reakciót előnyösen melegítés közben hajtjuk végre. Az ammóniát kívánt esetben' ammóniumsó formájában juttathatjuk a reakcióelegybe, mikoris előnyösen ammóniumkarbonátot alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű új vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagok és inert, szerves vagy szervetlen folyékony vagy szilárd, a gyógyászatban szokásos oldalékanyagokat tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, keményítő, tejcukor, magnéziumsztearát, talkum, polial-40 kilénglikolok, növényi olajok, stb. alkalmazhatók. A készítmények szilárd (pl. tabletta, kapszula, kúp, drazsé) félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formájában készíthetők ki. A készítmények a gyógyászatban 45 pl. orálisan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazhatók. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy további gyógyászati segédanyagokat 50 (pl. stabilizáló-, emulgáló vagy nedvesítő-szerek, pufferek) és/vagy más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmányunk tárgyát képező eljárással elő-55 állított vegyületek hatékonyságát az alábbi farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk: : 1. Toxicitás: ®0 Egereknek az anyagokat per as adagoltuk, 1%-os metilcellulózzal szuszpenziót készítettünk és ezt 0,2 ml/M) g volumenben adtuk be. A pusztulást 48 óra múlva határoztuk meg. A LD5Q értékét Litchfield—Wileoxon (J. Phammaeol. 05 1949. 9ű 99) módszerével számoltuk ki. .2