156783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepinek előállítására

SZABADALMI 156783 MAGTÁR NEPKÖZTÄESASÄG LEÍRÁS 3^ i ä^% / f; i 5 "" 4 *, ,-• Nemzetközi osztályozás: C 07 d2 fp Bejelentés napja: 1968. II. 22. % (AE—249) Német Demokratikus Köztársaság-beli elsőbbsége: 1967. II. 23. (Wp 12 p/122.867) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1969. VII. 23. Megjelent: 1970. VII. 25. Feltalálók: Dr. Bahr Fritz vegyész, Dresden, Dr. Röhnert Helmut vegyész, Radeibeul, Dr. Carstens Ernst vegyész, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: VEB Arzneiiimittelwerk, Dresden, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás 1,4-benzodiazepinek előállítására A találmány eljárás a csatolt rajz szerinti (I) általános képletű 1,4-ibenzodiazepinek előállítására; e képletben Rj hidrogén- vagy 'halogénatomot, rövidszén- 5 láncú alkilcsoportot vagy nitroosoportot, R,2 hidrogént vagy rovidszénláncú alkilgyököt képvisel. A találmány szerinti eljárás végtermékei érté- 10 kes gyógyszerek, amelyeket főként nyugtató és tranikvillizáló hatásuk alapján alkalmaznak a gyógyászatban. Az (I) általános képletű vegyületek különböző 15 ismert eljárások szerint, az ismert eljárások esetében általában többé-kevésbé nagyszámú rea.kciólépésben és igen különböző termelési hányadokkal lehet előállítani. Kiindulóanyagként általában megfelelően helyettesített 2-aminobenzo- 20 fen ónokat alkalmaznák. Így pl. a 40185 sz. NDK szabadalmi leírás szerint 2-aminobenzo~ fenonokat la-aminokarbonsavaikkal, ezek észtereivel vagy- más megfelelő származékaival reagáltatnak, piiridinben huzamos idieig (általában 25 15 órai vagy ennél is hosszabb ideig) tartó.hevítés útján. E reakció során a íreakcióelegy erősen sötétre színeződik és így,a képződött 1,4-benzodiazepinek is erősen szennyezettek. Ez a szenynyezés olyan nagymérvű, hogy pl. a 42 687 sz. so NDK szabadalmi leírás szerint a termóket salétromsavval vagy kénsavval képezett addiciós sóvá keli alakítani, majd bázissal való elbontás és többszöri átkristályosítás útján .különleges tisztítási műveletsornak kell alávetni. A 40 855 sz. NDK szabadalmi leírás szerint ugyan az 1,4-benzodiazepinek egy lépésben (a 4-oxid 4-helyzetű nitrogénatomján jelenlevő oxigénatom reduktív eltávolításával) állítják elő, a kiindulóanyagként alkalmazott 1,4-benzodiiazepin-2-JO'n-4-oxidok előállításához azonban további 3—4 reakciólépésre van szükség; ezeket a 4-oxidokat vagy oly módon állítják elő, hogy a megfelelő 2-aminobenzofenonból 'előbb oximot képeznek, ezt a megfelelő ki:na.zolin-3-oxiddá alakítják és végül ez utóbbit a 40 184 sz. NDK szabadalmi leírás szerinti gyűirűtágítási műveletnek vetik alá; kiindulhatunk azonban a megfelelő 2^aiminoibenzafano;n-/?-oxim képzéséből is,. ezt klóracetilkloriddal acilezzük, majd az acilezési terméket a 47 413 sz. NDK szabadalmi leírás szerint alkalikus közegben ciklizáljuk 1,4--benzodiazepm-2^on-4-oxiddá. A 40 504 sz. NDK szabadalmi leírás szerint először a mlegfelelő 2-karbobenzoxiglicilamido-benzofenomt állítják elő, ebből a kaxfoobenzoxi-csaportot szabad közegben lehasítják és ezután alakítják ki eiklizálás útján a héttagú gyűrűt. . A 2-karbobenzoxiglicila:mid©-benzofenonok előállítása azonban maga is soklépéses művelétsor, 156783