156783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepinek előállítására
3 156783 4 amelynek (hátránya elsősorban az, bogy viszonylag költséges kiindiulóanyagokkal (glikokall, benzilalkohol) ás közbenső termékekkel ill. segédanyagokkal (N,N'-didklohexil-karbodiimid) dolgozik. A 41 256 sz. NDK szabadalmi leírás szerint 2-halogénacetamido-benzafenonokat ammóniával reagáltatnak az 1,4-benzodiazepinek kialakítása céljából; ebben az esetben— amint a szabadalmi leírás példáiból kivehető — csupán a 2--brómaoetamidoMbenzofenonok- mutatnak kielégítő reakcióképességet az ammóniával -és így a közbenső termék élőállítása céljából a viszonylag költséges hrómacetilhromid alkalmazására van szükség. Végül a 6 500 446 sz. holland közzétett szabadalmi bejelentés leírása oly módszert ismertet 1,4-lbenzodiazepinek előállítására, amelynek során 2-(ftalil-glicilamido)-foe;nzofenonokat hidrazinnal reagáltatnak. Ebben az esetiben is a közbenső termékefctet csak glikokoll alkalmazásával, a végterméket pedig viszonylag költséges hidrazin alkalmazásaival lehet előállítani. Mindezeknek a hátrányoknak a kiküszöbölése érdekében a jelen találmány célkitűzése az volt, hogy az (I) általános képletű 1,4-benzodiazepineket olcsón és könnyen rendéllkfctzésre álló kiindulőanyagokból ill. közibenső termékekből jó termelési hányadokkal és nagy tisztaságiban állíthassuk elő. Meglepő módon azt találtuk, hogy könnyen és jő termelési hányadokkal juthatunk az (I) általános képletű vegyületekhez, ha valamely, a csatolt rajz szerinti {II) általános képletnek megfelelő 2-(arilszulfcmil-glikoloil-amino)nbenzofenont — ahol Rí és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivíel, R3 pedig hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilgyököt képvisel, közömbös szerves oldószer jelenlétében ammóniával kezelünk. Az oly (I) általános képletű 1,4-benzodiazepinek, amelyekben Rt és R2 helyén hidrogénatom áll, utólagos alkilezés és/vagy nitrálás útján, önmagában ismert módon alakíthatók át a megfelelően helyettesített {I) általános képletű származékká. Erre az utólagos átalakítási műveletre azonban általában nincsen szükség, mert rendszerint előnyösebb már eleve oly (II) általános képletű benzofenons'zármazékíból kiindulni, amely már tartalmazza a kívánt helyettesítőket. A (II) általános képletű vegyületek ammóniával való reagáltatásához szlerves oldószerként pl. rövidszónláncú alifás alkoholok, dioxán, dialk.ilformiamidak, aoetonitril, tetrahidrofurán vagy benzol alkalmasak. Az ammóniával való reagáltatást célszerűen felemelt, a sztíbahőfok és +120 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az ammóniát vagy gáz alakjában vezetjük be a reafceióelegybe, vagy telített vizes oldat alakjában adjuk hozzá. A gyűrűzárási reakciólépés termelési hányada a találmány szerinti eljárás esetében — az Rj és R2 helyettesítők természetétől függően —- 50% -és 80% között van, mimelliett a reakcióteriméket már közvetlenül igen nagy tisztasági fokban kapjuk. A találmány szerinti eljárás több szempontból is meglepő. Előszöris azzal kellett számolni, hogy a (II) általános képletű arilszulfonsaivészterekkel lefolytatott reakció esetében többféle reakciótermék képződik (vö. Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, 1957, 11/1 köt. 21'7. old.), nagy termelési hányadokkal tehát nem lehetett számolni. Meglepő továbbá, hogy a (II) általános képletű 2-(arilszulfonit-glikoloilamino)-benzo;fie i nonok a fentemlített körülmények között, tehát még víz jelenlétében is, egyetlen reafcciólépésben elkülöníthető közbenső termékek nélkül, nagy hozammal alakulnak át az (I) általános képletű 1,4-benzodia'zepinekká, holott éhhez 1 mól víz lehasításáira van szükség. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő •(II) általános képletű 2-*(arlilszulfonil-glikoloilamino)-ibenzofenonok könnyen és nagy termelési hányadokkal állíthatók élő a megfelelő arilszulfonil-glikolsavákból ill. -glikolsavhalogenidekből és a megfelelő helyettesített 2^aminobenzofenonokból az .1 021 382 sz. brit szabadalmi leírás szerint. Az említett arlilszulfonil^glikolsavak maguk is könnyen és nagy termelési hányadokkal nyerhetők olcsó kiindulóanyagokból, oly módon, hogy arilszulfokloridokat vagy glikolsavval (amelyet moínoklóirecetsaviból tömény vizes nátronlúggal állíthatunk élő) vagy glikolsavnitrillel {amelyet vizes formaldiehidoldatból készíthetünk) reagáltatunk. Az utóbbi esetben a közbenső termékként képződött arilszulfonil-giikolsavnitirilt hidrolízisnek kell még alávetni, célszeren kénsavval {vö. J. Lichtenlberger, Ch. Faune, Bull. Soc. chim. France, 1948, 995). A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módijait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 45 25 g 2-{0-p-toluolszulfoinil-gl:ikoloilamino)-5--klór-benzofenont 500 ml dioxán és 250 ml tömény vizes ammóhiumhidroxidoldat elegyében forrásig hevítünk és a forrásban levő elegybe keverés közben gáz alakú ammóniát vezetünk 50 be. Kb. 15 perc múlva a reakeíóelegy tiszta oldatot képez. További 6 órai forralás közben még ammóniát vezetünk az elegybe. Azután vákuumban lepároljuk szárazra, a maradékhoz 300 ml aeetont adunk és 30 percig forraljuk. 55 A nem oldódó p-toluolszulfonsavas ammóniumsót (9,5 g, az elméleti mennyiség kb. 90%-a, op. 325—329 C°) forrón kiszűrjük és a szűredéket 150 ml térfogatra bepáróljük. Lehűlés után csaknem fehér kristályok alakjában válik le a 60 7-klór-5-fenil-l,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-2-on. Hozam 9,2 g (az elméleti mennyiség 60%-a, op: 217 C°). A kiiindulóanyagfcént felhasználásra kerülő p-toluolszulfonil-glikoloilHSzármazék az alábbi 65 módon állítható elő: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
