156767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3,5-dihidroxifenil)-2-(1-metil-3-fenilpropil-)1(-amino)-etanol-(1) előállítására
3 156767 4 oly módon állítjuk elő, hogy valamely (VI) képletű vegyületet (ahol Rí jelentése a fent meg-) adott alkoholos oldatban hidrogéncianiddal a fenil-helyettesített mandulasav iminoéterévé alakítunk, majd az iminoétert l-fenilbutilamin-(3)al a megfelelő amiddá alakítjuk. Az e) módszernél kiindulási anyagként felhasznált helyettesített acetofenont vagy benzilszármazékát előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy l-fenilbutilamin-(3)-t vagy N-benzil-származékát valamely (VII) képletű vegyülettel kondenzálunk (mely képletben Rí jelentése a fent megadott). A (IV) képletű vegyületeket (ahol R3 jelentése a fent megadott) előnyösen az a.—e.) módszerek valamelyike szerint állíthatjuk elő; azzal a változtatással, hogy kiinudlási anyagként Rí helyén Ra-csoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk. A fenolos hidroxi-csoportok kialakítását közvetlenül a vegyületek előállítása után, azok izolálása és tisztítása nélkül végezhetjük el. Az R3 -szubsztituens fenil-gyűrűjén előnyösen alkoxi-, aralkoxi-, aciloxi-, amino- vagy nitro-csoport lehet. Az l-(3,5-dihidroxifenil)-2-[l-metü-3-fenüpropil-(l)-amino]-etanol-(l) (a továbbiakban: „A vegyület") és fiziológiailag elviselhető sói megfelelő galenikus készítmények formájában a spasztikus Bronchitis, Bronchialasthma, koronária-elégtelenség, szívritmus- és ingervezetési zavarok, valamint sokkok kezelésére alkalmazhatók, továbbá a perifériás és az agyi átáramlási zavarok esetében használhatók. Az ,,A-vegyület" hatásos egyszeri dózisa előnyösen 0,3—15 mg és a jobban oldódó p-aminobenzoát (a továbbiakban: ,,B-vegyület") megfelelő értéke 0,5—20 mg attól függően, hogy az „A-vegyületet" vagy sóját por, kapszula, tabletta, drazsé, kúp, dozirozó-aeroszol, szirup, cseppentő oldat vagy injekciós oldat formájában alkalmazzuk. A napi dózis szükség esetén az egyszeri dózis többszörösét is elérheti, tablettáknál pl. naponta 2—5 esetben 0,5—5 mg „B-vegyületet", míg drazsékból naponta 2—3 esetben 1—10 mg ,,B-vegyületet" adhatunk. Kúpok felhasználása esetén célszerűen magasabb hatóanyag-mennyiséget •— a „B-vegyületből" 20 mg-ig terjedő mennyiséget •— adagolhatunk be. Az egyenletesebb hatás elérése céljából az „A-vegyületet" vagy fiziológiailag elviselhető sóit késleltetett hatást (sustained action) biztosító alakban készíthetjük el. E célra pl. ioncserélő gyantákat emészthetetlen szervetlen- anyagokat, lakkokkal vagy más filmképző anyagokkal képezett bevonatokat alkalmazhatunk, melyek lehetővé teszik a hatóanyag folyamatos leadását a gyomor-bél-traktus megfelelő szakaszaiban. A hatóanyag kapszulák, tabletták, és drazsék alakjában történő kikészítésénél segédanyagokat, pl. kötőanyagokat (zselatin, polivihilpirrolidon, gummi arabicum, cukor), szétesést elősegítő anyagokat (keményítő, formalin-kazein, cellulózglikolát, formaldehid-zselatin), síkosító anyagokat (talkum, tejpor, cetilalkohol) tapadáscsökkentő anyagokat (kalcium- és magnéziumsztearát), nedvességtartó anyagokat (glicerin és keményítő) és adott esetben színező- és töltőanyagokat alkalmazhatunk. A folyékony készítményeknél oldószerként célszerűen vizet vagy vízalkohol elegyeket és szükség esetén cukrot, édesítő anyagokat és további ízjavítókat alkalmazhatunk. A kúpok készítésénél egy vagy több ismert semleges zsírt használunk. A viszkozitás növelése és a hatóanyag kiülepedésének megakadályozása céljából a kúpmasszához előnyösen kis mennyiségű alumíniummonosztearátot vagy kolloid kovasavat adunk. Intravénás felhasználásra alkalmas injekciós oldatok készítése esetén a szükséges mennyiségű ,,A-vegyületet" vagy sóját izotoniás konyhasóoldatban oldjuk. Az „A-vegyület" vagy sója alkoholos oldatban megfelelő hajtógáz (pl. diklórdifluormetán, diklórtetrafluoretán) segítségével dozir-aeroszol formájában használható fel. A tabletták és drazsék galenikus kikészítésére az alábbi példákat ismertetjük: 1. 1000 db, tablettánként 5,0 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta készítéséhez az alábbi keveréket alkalmazzuk: „B-vegyület" 5,0 g Tejcukor 57,0 g Keményítő 32,0 g Polivinilpirrolidon 3,0 g Talkum 2,7 g Magnéziumsztearát 0,3 g FOÍVÖIF 2. 1000 db, tablettánként 0,5 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta készítéséhez az alábbi keveréket alkalmazzuk: „B-vegyület" 0,5 g Tejcukor 57,0 g Keményítő 36,5 g Zselatin 3,0 g Talkum 2,7 g Magnéziumsztearát 0,3 g 100,0 g 3. 20 000 db, drazsénként 10 mg hatóanyagot tartalmazó drazsé-mag készítéséhez az alábbi keveréket alkalmazzuk: „B-vegyület" 200,0 g Tejcukor 720,0 g Keményítő 360,0 g Polivinilpirrolidon 40,0 g Aeroszil 20,0 g Talkum 54,0 g Magnéziumsztearát 6,0 g ~1400,0 g Az ily módon előállított magokat cukorsziruppal a kívánt súly eléréséig drazsírozhatjuk. A cukor-szirup a drazsé-bevonat gyors kialakulásának elősegítése céljából kalciumkarbonátot és/ vagy talkumot, valamint titándioxidot, színezőanyagot és további adalékokat tartalmazhat. 10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 2
