156764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású makrolid készítmények előállítására

158764 6 A hexaén makrolid vegyületek adatainak jellemzésére e vegyületeket a helyettesítőik tekintetében szerkezetileg még nem derítettek fel olyan mértékben, mint a többi polién makrolid vegyületet. Néhány, e csoportba tartozó vegyület spektrumának adatai azt mutatják, hogy valamennyien a, öj-dihelyettesített tiszta-transz hexaén kromofor csoportokat tartalmaznak. Olyan eredmények is rendelkezésre állnak, amelyek arra utalnak, hogy e vegyületekben karboxil-, karbonil-, metil- és .amin-gyökök. lehetnek jelen. E csoport képviselői: mediocidin, endomycin B (a helixin B-vel szinonim), cryptocidin és flavacid. A polién makrolid vegyületek pentaén osztálya általában két külön csoportra bontható. Az itt.az „1. csoport"-ba sorolt vegyületek pentaén kromofor csoportja tiszta transz, és helyettesi-, tétlen, a „2. csoport" vegyületei pedig azok, amelyek UV abszorpciós spektrum alapján a tiszta transz pentaén kromofor csoport terminális kettőskötésén egy metil-helyettesítőt hordoznak. 1. csoport: pentaének. Az e csoportba tartozó vegyületek a következő szerkezeti elemeket tartalmazzák: pentaén makrolid váz (helyettesítetlen kromofor-csoport), legalább egy, a vázhoz kapcsolódó hidróxil-csoport és legalább egy, a makrolid-vázhoz glükozid kötéssel kapcsolódó egyes aminocukor (mycosamine), karboxil-, metil-, karbonil-, alifás- vagy hidroxialifás-esoport. E csoport képviselői a következő vegyületek: eurocidin (a seligocidinnel. azonos), fungichromátin, aliomycin, capadicin, distomycin B, antibiotic PA—153, antibiotic No. 83, antbiotic No. 90, antibiotic 2814—P, St. efflusives pentaén és . antibiotic A 288. 2. csoport: metilpentaének. Az e csoportba tartozó vegyületek a következő szerkezeti elemeket tartalmazzák: pentaén makrolid váz, ahol a tiszta transz pentaén kromofor csoport terminális kötéséhez metil-helyettesítő kapcsolódik. Karboxil- vagy nitrogén-tartalmú csoportokat csak igen kevés metil-pentaén tartalmaz. Az egyetlen metilpentaén, amely mind amino-, mind karboxi-csoporttal rendelkezik, a moldicin A. E vegyületek legtöbbje semleges, és sok hidroxilcsoportot tartalmaz (pl. a fungichromin 10-et). A metilpentaén makrolid-vázhoz egyéb helyettesítők, így pl. alifás-, hidroxialifás- és karbonilcsopórtok is kapcsolódhatnak. A metilpentaének képviselői: fungichromin, filipin, durhamycin, lagosin (syn. glaxo antibiotic A—246), euricidinantibiotikumok, pentamycin, streptomyces sanguineus metilpentaén, cabicidin, moldicin A és pentafungin. A polién makrolid vegyületek tetraén osztályába tartozó vegyületek UV-abszorpciója a legrövidebb hullámhosszú tartományban következik be, és valamennyi X max érték kis, 319, 304,5 és 291 rcífi átlagérték körüli. A kromofor csoport feltehetően tiszta transz konfigurációjú. A tetraén makrolid váz hidroxil-csoportokat tartalmaz, és legalább egy aminocukor-, karboxil-, metil-, alifás-, hidroxialifás- vagy epoxid-csoporíot hordozhat. Az aminocukor a tetraén makrolid-vázhoz glükozid kötéssel kapcsolódik és a legtöbb esetben mycosamine. A PA—166 tetraén makrolid vegyület azonban a perosamine amino-5 cukrot tartalmazza. A tetraén makrolid vegyületek képviselői a következők: nystatin, rimocidin, chromin, amphotericin A, sistomycin, protocidin, etruscomycin (szinonim: antibiotic 1163 Fe, lucensomycin), endomycin 7071—RP, antibiotic PA-— 10 166, akitamycin, unámycin, streptomyces gilvosporeus tetraén, tetrin, albonowisin (szinonim: antibiotic (B—73), a streptomyces fungicidicusból származó tetraének, antibiotic AC—435 és yunamycin. 15 Bár a fentemlített specifikus polién makrolid vegyületek jól ismertek és elnevezésük az azonosításhoz elegendő, a csatolt mellékletben az azonosítás teljesebbé tétele céljából számos olyan közleményre, és szabadalomra hivatko-2o zunk, amelyek e vegyületeket írják le és az előállításukra vagy kinyerésükre vonatkozó eljárásmódokat ismertetik. Nyilvánvaló, hogy ha valamely, az itt felsorolt 25 osztályokba tartozó polién makrolid vegyület a fentnevezett vegyületek valamelyikével azonos, de független előállítás, vagy más antibiotikumokkal kapcsolatos gyártás miatt egyéb néven ismert, e vegyületek nevével valamennyi ,fl

azonos, de különböző néven ismert vegyülettel is jelöljük. A prosztata hipertrofia kezelésére és a zsíranyagcsere megváltoztatására alkalmas, a jelen találmánnyal kapcsolatos polién makrolid vegyületek N-acil származékait általában úgy állítják' elő, hogy a polién makrolid vegyületet a megfelelő savanhidriddel reagáltatják. A savszármazékok általában alifás monokarbonsavakból, alifás dikarbónsavakból és- aromás karbonsavakból deriválhatok. így az acilszármazékokat és gyógyászatilag elviselhető sóikat úgy tekintjük, mint egy polién makrolid vegyület és valamely szerves sav származékát* ahol a sav - acil-csoportja a makrolid vegyület legalább egy ^ amino-nitrogénjéhez kapcsolódik. A polién makrolid vegyületek N-acil származékainak előállítását pl. a 3 244 590 sz. USA-szabadalom részletesén ismerteti. . A megfelelő savak példái a hangyasav, ecet-5" sav, propionsav, klórecetsav, fenilecetsav, fenoxiecetsav, Vajsav, valeriánsav, kapronsav, borostyánkésav, ftálsav, 3-nitro-ftálsav, benzoesav és helyettesített benzoesavak. 55 A polián makrolid vegyületek orális beadásra •alkalmas adagolási egységei különféle szilárd formákban, így pl. kapszulák és tabletták formájában készíthetők ki. Az egyes kapszulák vagy tabletták által szolgáltatott hatásos dózis 60 mennyisége nem döntő tényező, ugyanis a teljes adagot egy vagy több kapszula vagy tabletta vagy mindkettő beadásával is biztosíthatjuk. A felhasznált kapszulák zselatinból, cellulóz-származékokból és hasonló anyagokból készülhetf,5 nek. A hatóanyagot hagyományos eljárás mód 3