156757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazolil-karbaminsavészterek és ilyen vegyületeket tartalmazó féreghajtó készítmények előállítására

156757 3 4 roxid jelenlétében. A reakció lezajlása után képződött elegyhez a tiokarbamidra számítva 1—4 mólekvivalens 1X10~~2

—1X10~

7

diszociációs állandójú savat és 0,5—2 mólekvivalens fenti Y szubsztituenssel helyettesített o-feniléndiamint adunk, a kapott keveréket 30—100 C° között 30 perc — 20 óra hosszat keverésben tartjuk, majd a reakcióelegyet 0 C° és 40 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és szűrés útján a kívánt, gyűrűben helyettesített benzimidazol-2-karbaminsavésztert leválasztjuk. Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat a származékokat, amelyekben Y szubsztituens rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, a megfelelően szubsztituált rövidszénláncú alkilbenzolból kiindulva álllítjuk elő. Így pl. a megfelelő alkilbenzolt ecetsav vagy kénsav jelenlétében nitráljuk és így o- és p-nitroalkilbenzolokat kapunk. Az elválasztott para-helyzetű szubsztituenst tartalmazó intermediert ónkloriddal redukáljuk, a kapott megfelelő p-aminoalkilbenzolt ásványi savas közegben amimitráttal vagy koncentrált salétromsavval továbbnitráljuk, és a kapott o-nitro-p-alkilanilint elválasztjuk. Ez utóbbi intermediert ónkloriddal ismét redukáljuk, amikoris 4-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált o-feniléndiamint kapunk. A diaminszármazékot az előbb említett tiokarbamid-szulfáttal a megfelelő 5--helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált benzimidazol-2-karbaminsavészterré átalakítjuk. Hasonlóképpen kiindulhatunk az elválasztott o-nitro-benzolból is, ezt redukáljuk, majd ismét nitráljuk és redukáljuk, amikoris 3-helyzetben rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált ofeniléndiamint kapunk, amelyet azután a megfelelő 4-szubsztituált benzimidazollá átalakítunk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y szubsztituens alkoxi-csoportot jelent, 4-hidroxi-acetanilidből kiindulva állíthatók elő. Az anilidszármazékot a megfelelő alkilbromiddal és valamely alkálifémhidroxiddal reagáltatjuk, és ilymódon Buu-Hoi et al. módszere szerint (J. Chem. Soc. 1955, 1573. o.) a megfelelő p-alkoxiacetanilidot kapjuk. A szubsztituált származékot jégecetben és ecetsavanhidridben 0 C° körüli hőmérsékleten szuszpenzáljuk, majd füstölgő salétromsavval nitráljuk. E módszer egyik változata szerint 60 C° körüli hőmérsékleten koncentrált salétromsav és vizes ecetsav jelenlétében végezzük a nitrálást. A kapott o-nitro-p-alkoxiacetanilidot kinyerjük és metanolból átkristályosítjuk. A tisztított diszubsztituált acetanilidot etanolos közegben alkálifémhidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt történő forralással dezacetilezzük, majd a megsavanyított vizes közegből a diszubsztituált anilint kinyerjük. A diszubsztituált anilint 3,5—5,6 atm. nyomáson benzolos közegben hidrogénezzük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a megfelelő diamint elkülönítjük. A diaminos intermediert az ismert tiokarbamidszulfátos módszerrel a megfelelő, rövidszénláncú aikoxi-csoporttal szubsztituált benzimidazol-2--karbaminsavészterré átalakítjuk. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Y szubsztituens rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, a megfelelő mono-rövidszénláncú alkilbenzolból kiindulva állíthatók elő. Pl. a 5 kiindulási anyagként használt alkilbenzolt ecetsav jelenlétében nitráljuk. A kapott p-nitroalkilbenzol intermediert ónkloriddal redukáljuk, a kapott megfelelő p-aminoalkilbenzolt ásványi savas közegben amilnitráttal nitráljuk és az 10 o-nitro-p-alkilanilint kinyerjük. Ezt az intermediert ónkloriddal ismét redukáljuk és így rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált o-feniléndiamint állítunk elő. A diaminos intermedier az előbb említett tiokarbamidszulfátos módszer,5

rel megfelelő, rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált benzimidazol-2-karbaminsavészterré alakítható át. Az (I) általános képletű benzimidazolil-karbaminsavészterek féreghajtó hatással rendelkeznek. Széles hatásspektrumuk van melegvérű állatokon élősködő paraziták fejlett és fejletlen fejlődési stádiumai ellen. A találmány szerinti vegyületek különösen erős hatást fejtenek ki a gazdasági szempontból fontos haszonállatoknál fellépő bélrendszeri féregfertőzésekkel szemben, emellett a hatóanyag a bacillushordozó gazdaállatra alacsony szisztematikus toxicitást gyakorol. A kisebb testsúlyú állatok kezelésére néhány mg hatóanyag elegendő, míg a nagyobb testsúly-30 lyal rendelkező haszonállatok, pl. kérődzők néhány g-ig terjedő arányosan nagyobb dózist igényelnek. Az adagolást célszerűen úgy végezzük, hogy az állat testsúlyától függően napi egyszeri dózist adunk. s5 Az adagolt hatóanyag mennyisége a gazdaállat súlyától függ, azonban általában naponta 1 mg/kg és 500 mg/kg testsúly határok között ingadozik. A találmány szerinti vegyületek köréből kivá-40 lasztott három hatóanyagot (amelyeket all. példa szerinti módon készítettünk el) különböző gasztrointesztinális nematodákkal természetes úton fertőzött juhokon végzett kísérletekben vizsgáltunk. A hatóanyagot mg/kg testsúly dó-45 zisban csapvízben képzett 1%-os koncentrációjú oldat formában adagoltuk és az alábbi táblázatban vázolt erős hatékonyságot tapasztaltuk. Vegyület Összes átlagos %-os csökkenés nematoda szám 50 Placebo 9455 (2 birka) — 5-n-amil-2--karbometoxibenzimidazol (12,5 mg/kg) 53 (2 birka 99,4 55 Placebo 8178 (5 birka) — 5(6)-n-butil-2--karbometoxi-benzimidazol (12,5 mg/kg) 15 (5 birkaj 99,8 60 Placebo 6640 (2 birka) _ 5 (6)-n-pr opoxi-2--karbometoxi-amidobenzimidázol 65 (10 mg/kg) 110 (2 birka) 99,9 2