156754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-4,9,11-trién-szteroidok előállítására
39 156754 40 liumjodidot tartalmaz. Ennek az oldatnak 647 ml-éhez hozzáadunk 215 ml dimetilfoirmamidot, azután nitrogéngáz légkörben lassanként 214 g 5-pirnöliidil-17^-benzoiloxi-A-öszbra-5(10),9(ll)-diént (e vegyületet a 701 718. sz. kanadai szabadalom írja le). A szuszpenziót mintegy +2 C°-ra lehűtjük, majd tizenöt perc alatt 124 ml etil-y-bróm-'/J-etoxikrotonátot adunk hozzá (Beilstein III. kötet, 2. kiegészítés, 255. old.). Az elegyet két óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, azután 215 ml vizet adunk hozzá és egy óra hosszat 90—100 C°-ra melegítjük. Lehűlés "után 215 ml ecetsavat adunk hozzá, szobahőmérsékleten harminc percig keverjük és vízbe öntjük, azután 1 : 1 arányú izopropiléter-etiléter eleggyel extrlaháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. A termék 121 g (azaz 47,5%) 2,5-dioxo-3Hetoxikarbonil-3,5HSzeko-17ß-benzailloxi-A-norHÖsztra-9-én, amielynek olvadáspontja 80 C°, és amely ilyen állapotában kerül felhasználásra a szintézis folyamán. Elemzési céljára a terméket egymás után átkristályosítjuk forró etanolból, ciklohexánból és hexánból. Ily módon 82 C° olvadáspontú mintához jutunk. A termék kloroformban, etanolban, acetonban és benzolban oldódik, nnheptánban alig oldható. Elemzési adatok: a C27H32O6képlet;{M: 452,53) alapján számított értékek: C 71,65%, H 7,13%; talált értékek: C 71,5 %, H 7,1 %. Ibolyántúli színkép (etanolban): 2-n;ax- 236—237 millimikronnál E í^°m = 518 s = 23 400 Inflexió 247—248 millimikronnál E f£°m = 399 s = 18 000 Inflexió 278—279 millimikronnál E f£m = 31 £= 1400 Inflexió 297—298 .millimikronnál E f£°m — 9 «=400 Ez a vegyület az irodalomban tudomásunk szerint eddig még nem volt leírva. B) lépés: Ciklizálás 125 g 2,5-dioxo-3-etoxikarbonil-3,5-szeko-17'/?-benzoiloxi-A-nor-ösztra-9-ént beviszünk 1250 ml vízmentes benzolba, hozzáadunk 7,7 g kálium-terc.butilátot és az így kapott elegyet két óra hosszlat keverjük nitrogéngáz légkörben. Ecetsavval savanyítjuk, majd vízbe öntjük, dekantáljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanol iés benzol 10 *: 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A termék 84 g (azaz 70%) 2-oxo-3-etoxifcarbonil-17ß-benzoiloxi-A-nor-ösztra-3(5),9-dién,- amelynek olvadáspontja 214,5 C°, és amely ilyen állapotában kerül felhasználásira a szintézis folyamán. Elemzés céljából a terméket etanolból átkristályosítjuk, és így 217,5 C° olvadáspontú anyaghoz jutunk, amely benzolban, továbbá forró etanolban és etilacetátban oldódik. 5 Elemzés: a C27H30O5 képlet (M: 434,51) alapján számított értékek: C 74,631%, H 6,96%; talált értékek: C 74,8 %, H 7,0 %. 10 Ibolyántúli színkép (etanolban): lmax 230 millimikronnál Ef^ m =513 s = 22 300 15 ^•rnax- 311 millimikronnál Ei cm = 588 £• = 25 500 Ez a vegyület az irodalomban tudomásunk 20 szerint eddig még nena volt leírva. C) lépés: Savas hidrolízis 84 g 2-oxo-3-etoxi:karbonil-17!/?-benzoiloxi-A-25 -nor-ösztra^3i(5),9-dl iént feloldunk 1750 ml dioxánban, hozzáadunk 850 ml vizet és 850 ml sósavat (fajsúlya: 1,18), keverjük ás visszafolyató hűtő alatt forraljuk két óra hosszat, lehűtjük, majd a kristályosodást néhány kristály 30 2-oxo-3^karboxi-17ß-jbenzoik>xi-A-nor-öisztra-3(5),9-dién adagolásával indítjuk meg (amelyet egy párhuzamos kísérletben kaptunk), azután viziet adunk az elegyhez, egy óra hosszat kb. 0 C°-on állni hagyjuk, a csapadékot elválaszt-35 juk és szárítjuk. 41,8 g terméket kapunk, amielynek olvadáspontja 200 iG3, és amely ilyen állapotában felhasználható a szintézis folyamán. A 2-oxo-3-toarboxi-T7!/?~benzOiloxi-A-nar-ösztra-3(5),9-dién anyalúgjait és mosóvizet metilén-40 kloriddal extraháljuk, és a kivonatot vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A lúgos fázis savanyításával, metilénkloridos extrahálás után 26,5 g 2-oxo-3-karboxi-17'/^-hidroxi^A-noir^ösztra-3(5) ,9-diiént kapunk, 45 amelynek olvadáspontja 160 és 200 C°. Elemzés céljára a kétféle terméket a következő módon tisztíthatjuk: a) 2-OXO-3-íkarboxi-17[/?-bianzoiloxi-A-noir-öszt;ra-50 -3(5),9-dién 300 mg 195^200 C° olvadáspontú terméket 2 : 1 arányú etanol-benzol elegyből átkristályosítunk, az oldatot lehűtjük, szűrjük, amikor 55 146 mg 216 C° olvadáspontú termékhez jutunk. Ezt másodszor is átkristályosítjuk ugyanabból az oldószerielegyből, a termék 119 mg, 218 C° olvadáspontú anyag; [a]o = + 81,5° (c = 0,5%, kloroformban). 65 Elemzési adatok: a C25H26O5 képlet (M: 406,45) alapján számított értékek: C 73,87%, H 6,45%; 65 talált értékek: C 74,0 %, H 6,8 %. 20
