156739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinoxalin-származékok előállítására
5 156739 6 a 6-helyzetben diszubsztituált karbamoil-csoportot tartalmaz, és e szubsztituensek az alkalmazott amin szubsztituenseitől függően azonosak vagy eltérőek. Ha pedig reakciókomponensként valamely-kicserélhető hidrogénatommal kapcsolt gyűrűs nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületet használunk, akkor oly 2,3-diklórkinoxalin vagy 7-(halogén, rövidszénláncú alkilvagy alkoxi)-2,3-diklókinoxalin képződik, amelyben a 6-helyzetben a karbamoil-csoport áll, és a karbonil funkciós csoport szénatomjához kapcsolt nitrogénatom a heterociklusos gyűrű integráns alkotórészét képezi. Ha az aminos reakciókomponens molekulájában egy második bázisos szubsztituenst tartalmaz akkor a fenti reakció során képződő — szakemberek számára nyilvánvalóan — új kinoxalinokat szabad bázis vagy savanyú addíciós só, mint hidroklorid, citrát vagy szulfát só formájában izolálhaitjuk. A leírtakból világosan kiderült az, hogy a jelen találmány szerinti eljárással számos 5- vagy 6-szubsztituált karbamoil-2,3-diklórkinoxalin vagy 6-szubsztituált karbamoil-7-(halogén, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi)-2,3-diklórkinoxalin állítható elő, ha oly ismert aminókat használunk reagensként, amelyek legalább egy kicserélhető hidrogénatomon kívül változó jellegű oldalláncot is tartalmaznak. A reakció hőmérséklettartománya az eljárás kivitelezése szempontjából nem döntő; a célszerű kiviteli változatokban szobahőmérsékleten dolgozunk, jóllehet ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek is megfelelnek. A célszerű kiviteli változatokban a reagenseket oldószeres közegben visszük reakcióba, ez azonban nem feltétlenül szükséges, mivel a reakció oldószer távollétében is kivitelezhető. A megfelelő oldószerekre példaként a dioxánt, étert, benzolt, tetrahidrofuránt, toluolt vagy hasonló oldószereket említjük. Az új vegyületek a savkiválasztást órás időtartamokra hatékonyan gátolják. Ennek folytán az új kinoxalin számazékok gyomorfekély megelőzésében és kezelésében használhatók. Az előnyös dózis mennyiség a felhasznált vegyület speciális jellegétől és egyéni feltételektől is függ, rendszerint azonban az új vegyületeket 0,5—500 mg, előnyösen pedig 1—100 mg súlyú napi dózisokban adagoljuk. A javasolt dózisszinten az új vegyületek rendkívül kedvező terápiás indexszel rendelkeznek. Az új vegyületek főként perorális adagolásra alkalmasak, így tetszés szerinti orális dózis íc-mában, mint tabletta, kapszula, szuszpenzió, vagy más folyadék vagy szilárd, formában készíthetők el a gyógyszerkiszerelésben jól ismert módszerekkel. Az új vegyületeket tehát valamely alkalmas hígítószerrel, mint laktózzal elkeverjük és kapszulákba töltjük; vagy megfelelő ,kötőanyagdkikal és hígítóanyagökkal kombinálva tabletta formába préséljük. A folyékony gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy az új vegyületeket valamely alkalmas ízesíteltt folyékony hordozóanyagiblan feloldjuk vagy szuszpendaljuik. A gyógyszerkészítmények píarenterális formában is adagollhiaMk, a perorális formát azonban előnyben részesítjülk. 5 Az új kinoxalinokat tartalmazó tipikus gyógyszerkészítmények, mint tabletták, kapszulák vagy folyadékok előállítására az alábbi példákat soroljuk fel. Megjegyezzük, hogy a gyógyászati készítmények előállítására felsorolt mód-10 szereken kívül számos más módszer is lehetséges. A tabletta vagy kapszula kívánt mérete meghatározó tényező a felhasznált higítószer menynyisége szempontjából. A higítószer típusának kiválasztását az,határozza meg, hogy milyen ke-15 ménységű tablettát készítünk, vagy a tablettát nedves^ vagy száraz úton, esetleg közvetlen komprimálással készítjük. A gyógyszerkészítmények előállításánál azt is tekintetbe kell venni, hogy a gyógyszerkészítményekbe az új 20 hatóanyagon kívül más, a hiperaciditás szabályozására másodlagosan használható szereket is bekeverhetünk. Ezek közül pl. a barbitúrákat és a nyugtatószereket említjük meg. 25 mg 6-(2-hidroxietilkarbamoil)-2,3-diklórki-2= noxalint tartalmazó tabletta előállítása: . 1. tabletta 1000 tabletta 6-(2-hidroxietüikarbamoil) -2,3-di!klórg0 kinoxalin 25 mg " 25 g keményítő 20 mg 20 g laktóz (por alakú) 20 mg 20 g talikum 5 mg 5 g ~~7Ö~mg 70 g 35 A felhasznált komponenseket alaposan elkeverjük és hengeres formákba préseljük. A hengeres formákat ezután megőröljük és granulátot készítünk, amelyek 14—16 mesh finomságü szitán átesnek. Ezután a granulátot ismét tablettákká préseljük, megfelelő komprimáló forma felhasználásával. Az egyes elkészített tabletták súlya 70 mg. 50 mg 6-(2-hidroxietilkarbamoil)-2,3-diklórki-noxalint tartalmazó kapszula előállítása: 45 t 6-(24TÍdroxietilkaiJ baimoil)-2,3-'diklórkinoxalin 50 mg laktóz 150 mg Az alkotórészekét jól összekeverjük abból a célból, hogy a hatóanyagot a laktózban egyenletesen eloszlassuk. A porkeveréket ezután kettes méretű zselatinkapszulákba töltjük. Az egyes 55 kapszulák netto súlya 200 mg. 5 ml-ként 5 mg 6-{2-Mdroxieltillkiartaamoii)-2,3--diklór-kinoxalint tartalmazó szuszpenzió- előállítása: 60 6-(2-íhidroxietilkarbamo; il)-2,3-diklór-" kinoxalin g tragant 30 g Amaranth 10 g Syr. Pruni virginian-ae (U.S.P.) 600 mg 65 desztillált víz q.s. ad 1000 ml 3
