156738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-készítmények előállítására
156738 nhidroxietil-, 3-ihidroxipropil-, 4-íh'idroxíbutil-, 1-ihidroxibutil-, 1,3-dihidroxiibutil- vagy 1,4-dihidroxibutil-esoportok szerepellhetnek. Az amino-, ill. amid-esoportok azonban oly módon is lehetnek helyettesítve, hogy a helyettesített nitrogénatom egy nitrogéntartalmú gyűrű, pl. piperidino-, piperazino-, pirrolidino- vagy morfolinio-jgyűrű tagjaként szerepel. Az ilyen heterooiklusok azután adott esetben még rövidszánláncú, 1—3 szénatomos alkilcsopartokkal vagy rövidszénláncú hidroxialkilcsoportokfcal is helyettesítve lelhetnek. Az alkalmas áminokarbonsavamidok példáiként a következők, említhetők : aminoacetamid, y?-aminopropionsavamid, y-aminovajsavamid, á-aminovajsavamid, monoetilamino-acetamid, dietilamino-acetamid, dimetilamino-acetamid, dietilamino^N-^-hidroxietil)-aoetamid, /?-dietüamino-propionsavamid, '/?-dietilamino-iN-etil-propionsavamid, , pirrolidino-aeetámid, pirrolidino-!N4iidroxÍHietilHacetamid, piperidino-acétamid, /J-etilamino-propionsavamid, N-t(2-hidroxietil)-piperazino-aiCetamid, [4--(a^hidroxietilJ-piperazinioJ-jN'Hhidroximetil^acetamid, NH(hidrFOximetil)-pirrolidino-propiionsavamid, N-i(2-ihidroxietil)^/3-pirrolidi , no-propiionsavamid, N-J(2-hidroxietil)-morfolino-aoetamid, N^(2-hidroxietil)-yj mtörfolino-vajsa:vamid, 4-metilpiperazino-acetamid és metioninamid. Ezek az amidok természetesen egymással elegyítve is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásban felhasználható föWalkáli-glicerofoszífátok elsősorban a glicerofoszforsav magnézium- és/vagy kalciumsója lehetnek. Általában e földalkálisók egyikét alkalmazzuk csupán, alkalmazható azonban természetesen az említett sók elegye is. Amennyiben a találmány szerinti készítmények előállítására ionizálható földalkálisókat alkalmazunk, úgy elvileg bármely fiziológiailag elviselhető, víziben oldható kalcium- és magnéziumsó alkalmazható, mint pl. a kloridok, szulfátok, karbonátok, továbbá citrátok, pantotenátok, glukonátok, aszkorbátok, laktátok és szalic^ látok, valamint a magban m- és/vagy p-helyzetben mono- vagy diszubsztituált szalicilátok, mint pl. p-aminoszalicilátok vagy m-hidroxiszalicilátok. Adott esetben alkalmazhatók a szervetlen földalkálisók valamely szerves sav jelenlétében is, minthogy a szerves földalkálisók előállítása egyes esetekben nehézségekkel jár. Ilyen esetekben is általában csak egyfajta földalkálisót alkalmazunk, lehetséges természetesen azonban két vagy több ilyen só egyidejű alkalmazása is. A tetraciklin oldatok stabilizálására már ismert ionizálható földalkálisók a találmány szerinti készítményekben tetszőleges módon keverhetők a földalkáli-glicerofoszfátokkal. Ha azonban a találmány szerinti készítményekben valamely fiziológiailag elviselhető amint is alkalmazunk, akkor földalkáli-glicerofosZfát alkalmazására egyáltalán nincs szükség. Ilyen esetekben elegendő a tetraciklin-antibiotikumok stabili-10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 zálására már eddig is alkalmazott földalkálisóknak: az amin kíséretében való alkalmazása. Ha viszont a találmány szerinti készítményeket amin hozzáadása nélkül, tehát csupán szarfeozinanhidriddel, adott esetben szarkozin kíséretében és adott esetben egyéb szokásos adalékok hozzáadásával állítjuk elő, akkor a földalkálisónak legalább részben valamely glicerofoszfátnak kell lennie. Különösen előnyösek a találmány szerinti oly készítmények, amelyek a szarkozinanhidridet valamely földalkáli-glicerofoszfát kíséretében tartalmazzák. Ha a találmány szerinti készítményekhez antiO'Xidánst is adunk, akkor e célra előnyösen a szokásos ilyen anyagok, tehát nátriumbiszulfit, ill. formaldehid-nátriumbiszulfit jöhetnek tekintetbe. Fiziológiailag elviselhető oxikarbonsavként elsősorban citromsav, giukonsav, aszkorbinsav és/vagy tejsav alkalmazható.. Pufferoldatként pl. az ismert Sörensen-féle fosZfát-pufiferoldatok, valamint az ismert citrát-puifferoldatok vagy ezek elegyei kerülhetnek alkalmazásra. Ha a találmány szerinti készítmények valamennyi alkotórésze por alakú . szilárd anyag, akkor ezeket az alkotórészeket a készítmény előállítása céljából bensőén összekeverjük. Amennyiben ezután a készítményt parenterálisan beadandó oldat alakjában kívánjuk felhasználni, akkor a fenti módon elkészített keveréket aszeptikus körülmények között injekcióampullákba töltjük. A felihasználás előtt azután a szokásos módon, pirogénmentes desztillált vízzel, ill. fiziológiás konyhasó oldattal vagy puffer oldattal vihetjük a porkeveréket oldatba. Az ilyen, későbbi oldásra szánt száraz készítmények előállíthatók azonban oly módon is, hogy a találmány szerinti eljárással készített vizes oldatokból izoláljuk őket. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy az oldószert — előnyösen csökkentett nyomás és alacsony, 45 C°ot meg nem haladó hőmérséklet alkalmazásával — egyszerűén elpárologtatjuk. A termék azonban lecsapás útján is izolálható az oldatból, pl. oly módon, hogy az oldószer-rendszert valamely más szerves oldószer hozzáadásával megváltoztatjuk és így olyan oldószer-rendszert hozunk létre, amelyben a termék kevésbé oldódik, így pl. a vizes oldatokból a készítmény valamely hosszabbláncú alkohol (pl. butanol vagy izopropilalbdhol) és valamely éter (pl. di.etiléter vagy tetrahidrofurán) elegyével csapható ki. Az így kapott csapadékot azután leszívatjuk, megszárítjuk és pl. a szokásos módon injekció-edényekbe töltjük. Az edényt azután közvetlenül az injekció beadása előtt pirogénmentes desztillált vízzel feltöltjük. Ha a készítményt lecsapással állítottuk elő, akkor előnyös lehet az oldás céljára alkalmazott vízhez esetleg még némi szarkozint vagy szarkozinanihídridet adni, a készítmény lecsapásakor esetleg fellépett szarkozinveszteség kiegyenlítésé-3
