156738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-készítmények előállítására
156738 renterális beadás esetén helyileg jól tűrhetők és általában jó f elszívódóképességükkel tűnnek ki. Azt találtuk, hogy értékes tétraciklin-antibiotikum készítményeket állíthatunk elő oly módon, hogy a szokásos adalékanyagokon, mint fiziológiailag elviselhető földalkálifémsókonj oxikarbonsavakon, antioxidánsokon és/ vagy püfiferanyagokon kívül még szarkozinanhidridet és/vagy szarkozint, valamint egy fiziológiailag elviselhető amint is adunk a készítményhez és/vagy földalkálisóként földalkáli-glicerofoszfátot alkalmazunk, A találmány tehát eljárás oly tetraciklin-készítmények előállítására, amelyek a tetraciklin-antibiotikum mellett egy fiziológiailag elviselhető földalkálisót és adott esetben egy vagy több fiziológiailag elviselhető oxikarbonsavat és/vagy aintioxidánst és/vagy pufferanyagot és/vagy fiziológiai koncentrációjú nátriumkloridot tartalmaznak; a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a készítményhez szarkozinanhidridet és/vagy szarkozint, valamint egy fiziológiailag elviselhető amint adunk és/vagy fiziológiailag elviselhető földalkálisóként legalább részben földalkáli-glicerofoszfátot alkalmazunk. , A tetraciklin-antibiotikumok stabil alkalikus oldatainak előállítására előnyösen szarkozinanhidridet és/vagy szarkozint alkalmazunk, valamely fiziológiailag elviselhető amin mellett, egy ionizálható földalkálisóval elegyítve, adott esetben további, önmagában ismert adalékok kíséretében. Különösen előnyösen alkalmazható az ilyen készítményekben fiziológiailag elviselhető aminként piperazin, mono- vagy dietanolamin vagy egy 2—4 szénatomos alifás karbonsavból származó aminokarbonsavamid, amely adott esetben N-helyettesítve is lehet. Különösen előnyösek az olyan oldatok, amelyek Szarkozinanhidridet, adott esetben szarkozinnal elegyítve, földalkálisóként pedig egyvagy többféle földalkáli-glicerofoszfátot tartalmaznak. A találmány szerinti készítményekhez célszerűen még antioxidánsokat, fiziológiailag elviselhető oxikarbonsavakat, pufferanyagokat és/ vagy fiziológiás konyhasó oldatot is adunk. Különösen kedvező tulajdonságokat mutatnak az olyan készítmények, amelyek a tetraciklin-antibiotikumot egy szarkoziinanhidridből és/vagy szarkozinból, egy fiziológiailag elviselhető aminhói és egy földalkálisóból álló háromalkotós rendszerben tartalmazzák. Az ilyen készítmények stabil Vizes oldatokká dolgozhatók fel, amelyek pH-értéke a hozzáadott amin mennyiségétől függően 8,! 0 és 9,0 között lehet. Másrészt igen előnyösek az oly készítmények is, amelyek a tetraciklin-antibiotikumot egy szarkozinanhidridből (amelyhez adott esetben szarkozin is adható) és a glioeroföszfát valamely földalkálisöjából álló elegyben tartalmazzák. Az ilyen elegyekből oly stalbil vizes oldatok állíthatók elő, amelyek pH-értéke puffer-, 10 15 20 25 30 35 40 45 m 55 60 65 anyagoknak vagy fiziológiailag elviselhető oxikarbonsavaknak a hozzáadása útján akár a savas tartományba, akár a semlegespont felé is eltolhatók. Az ilyen, parenterális beadásra kiválóan alkalmas tetraciklin oldatok pH-értéke előnyösen 5,0 és 6,6 közé állítható be. Igen előnyösen állíthatunk elő az ilyen oldatokból száraz készítményeket fagyasztószárítás útján. Tetraciklin-antibiotikumként a találmány szerinti eljárásban bármely szokásos ilyen antibiotikum, pl. tetraciklin, oxitetraciklin, klórtetraciklin, demetiltetraeiklin, demetilklórtetraciklin, valamint ezek izomérjei és anhidro-származékai alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előnyösen szabad bázis alakjában alkalmazott antibiotikumokból állíthatjuk elő az említett készítményeket. Alkalmazhatunk azonban sókat, pl. hidrokloridokat vagy szerves savakkal, mint aszkorbinsavval, glukonsavval vagy tejsavval képezett sókat is. Ha azonban a szabad tetraciklin-bázisok. helyett ilyen sókat alkalmazunk, akkor adott esetben megfelelően nagyobb mennyiségű amint adunk a készítményhez, a kívánt pH-érték elérése céljából. Amennyiben a készítményhez nem adunk amint, akkor ilyen esetekben pu'fferanyagok hozzáadásával állítjuk e készítményt a kívánt pH-értékre. Aminként bármely fiziológiailag elviselhető amin alkalmazható; különösen oly aminők alkalmazása célszerű, amelyek ismert módon alkalmasak parenterális beadás céljaira. Akár alifás, adott esetben helyettesített aminők, akár ciklusos aminők vagy bázisos aminosavak vagy ezek származékai alkalmazhatók. Az ilyen célra alkalmas amin-jellegű vegyületek példáiként a következők említhetők: mono-, di- ás trietanolamin, karbonsavamidok, pl. tejsavvagy ecetsavamid, valamint tejsav-oxietilamid, ecetsav-oxietilamid vagy ecetsav-dimetilamid; piperazin, morfolin, piridin, pirrolidin és ezek származékai, különösen a N-metil-, N^etil- és N-/?-ihidroxietil-származékok (pl. N-metil-pirrolidin vagy ßihidroxietil-piperazin); nikotin- és izonikotinsavszármazékok, különösen rövidszénláncú alkilészterek, mint a metil- és etilészter, hidrazidok, amidok és az amid-nitro-: gánatomon rövidszénláncú alkilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált amidok, különösen pl. a nikotinsav-N,,N-dietilamid; bázisos aminosavak, pl. lizin vagy arginin, továbbá aminosav-észterek és -amidok. Aminokarbonsavamidként különösen az aminoecetsav, aminopropionsav és aminovajsav amidjai alkalmazhatók; ezek mind az aminocsoporton, mind az amid-nitrogénatamon helyettesítve , is lehetnek. Mindkét esetben akár mono-, akár diszubsztituált termékek alkalmazhatók. Helyettesítőkként előnyösen pl. rövidszénláncú, 1—3 szénatomos alkilcsoportok, tehát metil-, etil-, n-propil- és izopropil-csoportok, továbbá legfeljebb 4 szénatomos és 1 vagy 2 hidroxilcsoportot tartalmazó hidroxialkil-csoportok, pl. 2-2
