156715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
156715 csökkentett nyomásokon hajthatjuk végre. Előnyösen 10—12 C°-on dolgozhatunk. A hidrolizálható védő-csoportot (pl. karbobenzoxi-csoportot) tartalmazó (IV) képletű vegyületeket a szokásos hidrolizálószerekkel alakíthatjuk az (I) képletű vegyületekké. Hidrolizálószerként előnyösen pl. savakat (pl. hidrogénhalogenideket, mint sósavat, brómbidrogént és Hasonlókat) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen folyékony szerves sav (pl. ecetsav, propionsav és hasonlók) jelenlétében végezzük el. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező; szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleteken vagy csökkentett nyomásokon dolgozhatunk. A hidrogenolizissel eltávolítható védő-csoportot tartalmazó (IV) képletű vegyületeket szokásos módszerekkel (pl. nemesfémkatalizátor, mint platina vagy palládium jelenlétében történő hidrogéne'zéssel) alakíthatjuk az (I) képletű vegyületekké. A hidrogenolízist előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. A reakciónál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező; szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleteken vagy csökkentett nyomásokon dolgozhatunk. Az (I) képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénnel, citromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, borostyánkősavval, maleinsavval, metánszulfonsavval, p-toiuolszulfonsavval stb. savaddiciós sókat képeznek. Az (I) képletű vegyületek igen hatásos szedatív, izomrelaxáns és antikonvulzív szerek. A termékek izomrelaxáns és pszichoszedatív hatása oly módon igazolható, hogy egereknek (I) képletű vegyületeket adunk be és az állatokat megfelelő szinten végrehajtott standard-tesztnek vagy standard görcs-tesztnek vetjük alá. A szedatív hatás igazolása céljából macskáknak (I) képletű vegyületeket adunk be és az állatokat az érzéstelenített macska standard-teszttel vizsgáljuk.- A termékek antikonvulzív hatásának bizonyítása céljából (I) képletű vegyületekkel kezelt egereket a standard maximális elektrosokktesztnek vetjük alá. Az (I) képletű vegyületek hipnotikumként, pszichoszedatív, antikonvulzív, szedatív és/vagy izomrelaxáns szerként alkalmazhatók. A készítmények a gyógyászatban az (I) képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját és szokásos, szerves vagy szervetlen, a gyógyászatban használatos hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában használhatók. A gyógyászati készítményeket orálisan vagy parenterálisan külön dózisokban, pl. 0.1—5.0 mg/kg napi dózisokban adagolhatjuk. Az adagolást egy vagy több dózisban végezhetjük el. A gyógyászati készítmények szokásos, szerves Vagy szervetlen, inert hordozóanyagokat, pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi 10 20 25 35 40 45 50 55 60 65 olajokat, gummi arabicumot, pqlialkilén-glikolokat, vazelint stb. tartalmazhatnak. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenz; ó vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgáló-szereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/ vagy más gyógyászatilag értékes anyagokát is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. A példákban alkalmazott éter a dietiléter. 1. példa: 33,9 g (0,116 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluorfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 150 ml száraz N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát 5,1 g (0,127 mól) nátriumhidrid :60%-os ásyányolajos diszperziójával kezeljük. A kapott oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 g (0,116 mól) karbobenzoxi-2-brómetilaminnal elegyítjük. A reakció-elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 500 ml vízbe öntjük és 3X200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3X50 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, mikoris 60,1 g borostyánkőszínű olajat kapunk. Az olajat 1,5 liter éterben oldjuk és a terméket lassan kristályosítjuk. Szűrés után fehér prizmák alakjában 24,2 g l-[2-(benziloxikarbonilamino)-etil]-7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor~ -fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 142—145 C°. • • _ ' 10 g (0,0214 mól) l-[2-(benziloxika;rbonTilamino)-etil]-7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluorfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 20 ml jégecettel képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 20 ml 33%-os jégecetes brómhidrogén-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 1 liter éterrel hígítjuk. A dihidrobromid formájában kiváló terméket szűrjük, éterrel és acetonnal mossuk, majd metanol-aceton elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék 10.0 g dihidrobromid. A kapott sót diklórmetánban szuszpendáljuk és feles mennyiségű híg ammóniumhidroxiddal kezeljük. Az elegyet óvatosan rázzuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ily módon kapott bázist kismennyiségű metanolban oldjuk és az oldatot feles, mennyiségű sósav etanollal kezeljük. Éter hozzáadása után a kiváló l-(2-aminoetil)-7-klór-l ,3-dihidro-5-(2-f luor-f enil)-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on-dihidrokloridot szűrjük. A tiszta termék etanolos átkristályosítás után fehér prizmákat képez. O. p. 218—221 C°. .
