156714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

156714 6 mazékká való átalakítás után — valamely alkalmas alkilező- vagy aakenilezőszeirel kezeljük. Az 1-nátrium-származékot pl. nátriumalkoholátok (pl. nátriummetilát) felhasználásával képezhetjük. Alkelizőszerként pl. kis szénatomszámú alkilhalogenideket (pl. metiljodidot) vagy di-kis szénatomszámú alkilszulfátokat (pl. dimétilszulfátot), míg alkenilezőszerként pl. alkenilhalogenideket (mint allilbromidot) alkalmazhatunk. A (II) képletű vegyületeket valamely (V) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő (mely képletben Rí jelentése a fent meg« adott). Az (V) képletű vegyületet hidroxilaminnal reagáltatva a megfelelő (VI) általános képletű oximmá alakíthatjuk (mely képletben Rí jelentése a fent megadott). A (VI) képletű vegyület 2-nitro-csoportját szelektíven redukálhatjuk (pl. platina-katalizátor jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel), mikoris- egy megfelelő (Via) általános képletű vegyületet kapunk (ahol Rí jelentése a fent megadott). E vegyületeket valamely (VIb) képletű vegyülettel (ahol R2 a fent megadott, míg X, és Y jelentése halogénatom) haloacetilezzük. A fenti reakció segítségével egy (VII) általános képletű 2~(«-halo-Ms szénatomszámú alkanoilamino)-oximot kapunk (mely képletben Rí, R2 és X jelentése a fent megadott). A (VII) képletű vegyületek savas ágenssel történő kezelés után dehidratáció közben a megfelelő (VIII) általános képletű 6-Ri-2-halo-kis szénatomszámú alkil-kinazolin-3-oxiddá alakulnak (mely képletben Rí, R2 és X jelentése a fent megadott). A (VII) képletű vegyületek dehidratációjához savas ágensként előnyösen ásványi savakat (pl. halogénhidrogénsavakat, mint sósavat, vagy kénsavat és hasonló savakat) és aprotikus savas anyagokat (pl. bórtrifluoridot, alumíniumkloridot, titántetrakloridot és hasonló anyagokat) alkalmazhatunk. E célra előnyösen aprotikus savakat (pl. bórtrifluoridot) használhatunk. A (VIII) képletű kinazolinok ammóniával vagy valamely aminnal (pl. primer kis szénatomszámú alkilaminokkal, mint metilaminnal, etilaminnal vagy hasonló anyagokkal) történő reagáltatásakor egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben Rj, R2 és R4 jelentése a fent megadott). A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VII) képletű vegyületekből valamely alkálival (pl. alkálihidroxiddal, mint nátronlúggal vagy alkáliföldfémhidroxidokkal) törjténő kezeléssel állíthatjuk elő. A reakciót kívánt esetben valamely inert szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. dietilétert, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot vagy valamely kis szénatomszámú alkanolt, mint etanplt vagy hasonló oldószereket alkalmazhatunk. Amennyiben a reakciót a (VII) képletű kiindulási anyag izolálása nélkül végezzük el, előnyösen valamely oldószerben dolgozunk. A (VII) képletű vegyület izolálása esetén a reakciót vizes közegben hajthatjuk végre. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező és a reakciót szoba-25 30 hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleten és/vagy csökkentett nyomáson végezhetjük el. A (X) képletű vegyületeket kívánt esetben az 1-helyzetben a fentiek-5 ben ismertetett módon, a szokásos alkilező- vagy alkenilezőszerékkel alkilezhetjük vagy alkenilezhetjük. Eljárásunk további részleteit a'példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a pél^0 dákra korlátoznánk. 1. példa 1,12 g (0,005 mol) 7-klór-2-metilamino-3H-l,4-15 -benzodiazepin-4-oxid 100 ml tetrahidrofuránnál képezett oldatához 5 ml 2 mólos, 70 rész: benzol és 30 rész dietiléter elegyében oldott f enillitium-oldatot (0,01 mól) adunk. Az oldatot 2 órán át 25—30 C°-on tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. 2Q A jegesvizes oldatot ezután megsavanyítjuk. Az. elegyet a megsavanyítás után dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres extraktakat előirtjuk. A vizes fázist vizes ammóniával meglúgosítjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 7-klór-4,5-dihidro-2-metilamino-4-hidroxi-5-f enil-3H-l ^-Benzodiazepin 17 7—182 C°-on olvad. Kitermelés: 0,15 g. 1,5 g 7--klór-4,5-dihidro-2-metilamino-4-hidroxi-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin, 2,1 g higanyoxidid, 30 ml aceton és 3 ml víz elegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten rázatjuk. Az elegyet ezután metilénkloriddal elegyítjük és szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vá-* c kuumban szilárd maradékká bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva tiszta 74slór-2-metilamino-5-f enil-3H-l ,4-benzodiazepin-4--oxidot (Chlordiazepoxid) kapunk, melyet olvadáspont, keverékolvadáspont és infravörös 40 spektrum alapján azonosítunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4 g (0,02 mol) 5-klór-2-nitro-benzaldehid-oxim 75 ml etanollal képezett oldatát atmoszférikus 45 nyomáson és 25 C°-on 0,3 g platinaoxid katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 1620 ml hidrogén (0,06, mól=kb. 1450 ml + 75 ml a katalizátor számára). A kapott sötétbarna oldatot a katalizátortól szűréssel eltávo-50 Htjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot etanol-hexán elegyből átkristályosítva 160—161 C°-on olvadó fehér tűk alakjában 2-amino-5-klór-benzaldehid-oximot kapunk. 55 13,4 g (0,079 mol) 2-amino-5-klór-benzaldehid-oxim és 750 ml éter oldatához keverés közben 7 ml (0,093 mol) klóracetilkloridot adunk. Az elegyet nátriumhidrogénkarbonát oldattal alaposan kirázzuk. Fehér tűkből álló kristályos csa-60 padék képződik, melyet szűrés után éterrel alaposan kimosunk. A kapott 2,4'-diklór-2'-formilacetanilid-oxim 201—203 C°-on olvad. Metanol-metilénklorid elegyből történő átkristályosítás után 203—205 C°-on bomlás közben olvadó 65 terméket kapunk. 3