156714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

156714 17,5 g (0,071 mól) 2,4'-diklór-2'-formilacetanilid-oxim 500 ml benzollal képezett, 13 ml (0,1 mól) bórtrifluorid-etiléterátot tartalmazó szuszpenzióját 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet egy éjjelen át 26 CT-om állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat leszűrjük. A kapott vegyületet metilénkloridban és vizes nátriumhidrogénkarboinátíban szuszpendáljuk és addig' rázatjuk, míg a kristályok a szerves fázisban feloldódnak. A metilénklorid ledesztillálása után petrolétert adunk hozzá. Gyengén sárga tűk alakjában nyers 6-klór-2-klórmetilkinazolin-3-oxidot kapunk, mely 197 C°-on bomlás közben olvad. A nyerstermék metilénklorid-petroléter elegyből történő átkristályosítása után fehér tűk alakjában 6-klór-2--klórmetilkinazolin-3-oxidot kapunk. O. p: 205— 208 C° (bomlás). 1 g (0,004 mól) 6-klór-2-klórmetilkinazolin-3--oxid 13 ml metanollal képzett, 0,46 g (0,015 mól) metilamint tartalmazó szuszpenzióját 17 órán át 25 C°-on keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Sárga, 245 C°-on bomlás közben olvadó prizmák alakjában 7-klór-2-metüamino-3H-l,4--benzodiazepin-4-oxidot kapunk. 2. példa 1 g (0,0047 mól) 7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid és 75 ml tetrahidrofurán oldatához 5 ml 2 mólos, 70 súlyrész benzol és 30 súlyrész dietiléter elegyével képezett fenillitium-oldatot (0,01 mol) adunk. Az oldatot 30 percen át 25—30 C°-on tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk és az extrákciónál kapott éteres oldatokat bepároljuk. A 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-4-hid,

rioxi-5-feml-2H-l,4-benzodiazepin-2-on kristályosan kiválik. A termék 237—242 C°-on bomlás közben olvadó fehér prizmákat képez. Kitermelés: 0,15 g. Az ily módon kapott termék 0,5 g-jának 25 ml kloroformmal képezett meleg oldatához 0,5 ml tionilkloridot adunk. Az elegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jégre öntjük és 3 n alkálival semlegesítjük. A szerves rétegeket elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlás után a 7-klór-l,3-dihidro-5~fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on kiválik. E vegyületet olvadáspontjával, keverékolvadásponttal és infravörös spektrumával azonosítjuk. 5,4 g (0,02 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 300 ml benzollal képzett oldatához 1,08 g (0,02 m) nátriummetilátot adunk. A felszabaduló metanol eltávolítása céljából 100 ml benzolt desztillálunk le. Az elegyet 1,9 ml (0,02 mol) dimetilszulfáttal elegyítjük. A kapott oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárított, mosott oldatot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot dietiléter-petroléter elegyből kristályosítjuk. Az ily módon nyert 7-klór-:> -l,3-dihidr0'-l-metil-5-fenil-2H-l,4-banzodiazepin-2-on (Diazepam) 125—126 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,1 g {0,047 mól) 2^amino-5-ldór-benzaldehid-uxim (az 1. példa szerint előállított ter-10 mék) 500 ml éterrel képezett oldatához 6,2 g (0,055 mol) klóracetükloridot adunk. Az oldatot 0,5 n nátronlúggal rázogatjuk. A bázikus vizes fázist elválasztjuk és sósavval pH=6 értékre megsavanyítjuk. A csapadékképződés után az 15 elegyet több órán át állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Metanol-benzol elegyből történő átkristályosítás után 255—• 257 C°-on olvadó (bomlás) fehér prizmák alakjában 7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2o -2-on-4-oxidot kapunk. Szabadalmi igénypontok: 25 hO 35 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok előállítására (mely képletben NH—R4 R3 O A jelentése -N=C— vagy —N—C—képletű csoport; Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifloürmetil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-gyök; R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkenil-gyök; R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-gyök; R5 jelentése hidrogénatom, ' halogénatom vagy 40 kis szénatomszámú alkil-gyök) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A, Rt és R2 jelentése a fent megadott) fenil-lHiummal, fenilmagnéziumhalogendddel vagy a fenti szerves 45 fém-vegyületek a fenil-gyűrűn kis szénatomszámú alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített származékával kezelünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 50 vegyületet fenil-litiummal kezeljük. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti 'eljárás fqganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-klór-2-metilamino-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot alkalmazunk. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot vagy 1-metil-származékát alkalmazzuk. 1 rajz, 10 képlet A kiadásért leiéi: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7007421. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Baiassi Bálint utca 21—23. 4