156711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-1'-metil-4'-piperidilén)-dibenzo (a,e) cikloheptatrién és sósav sójának előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY 156711 Bejelentés napja: 1968. IV. 29. (GO—1046) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1969. VI, 28. Megjelent: 1970. VII. 25. Nemzetközi osztályozás: C 07 d2 ^d-Feltalálók: Dr. Kasztreiner Endre vegyész, 49%, Dr. Vargha László vegyész, 16%, Dr. Szilágyi Géza vegyész, 20%, Mészáros Lászlóné vegyész, 15%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 5-(l'-m«til-4'-piperilidén)-dibenzo(a,e)cikloheptatrién és sósavas sójának előállítására Ismeretes, hogy a csatolt rajzon. I. képlettel ábrázolt vegyület antiszerotonin és antihisztamin hatású anyag [C. A. Stone és munkatársai, Journal of Pharmacology and _ Experimental Therapeutics 131, 73 (1961)], melyet sósavas sója formájában terápiásán is alkalmaznak. Az irodalomban ismertetett eljárás szerint (3 014 911. számú amerikai szabadalom; 48 624. számú lengyel szabadalom) a csatolt rajzon I. képlettel ábrázolt vegyületet úgy állítják elő, hogy a dibenzo(a,e)cikloheptatrien-5-ont 1-metilpiperidil-4-magnéziumkloriddal reagáltat j ák, és az így kapott 5-hidroxi-5-(l'-metil-4'-piperidil)-dibenzo(a,e) cikloheptatriént dehidratálva jutnak a csatolt rajzon I. képlettel ábrázolt vegyülethez. Az irodalomban ismert eljárás tehát lényegében Grignard-reakcióból és ezt követő dehidratációból áll. A Qrignard-reakció hozama az amerikai eljárás szerint 58,1%, a lengyel eljárás szerint pedig 70,5%. A dehidratációs lépés hozama az amerikai eljárás szerint 77,4%, a lengyel eljárás szerint pedig 80%. Ennek az eljárásnak a hátrányai a következők. Az irodalomban ismertetett tapasztalatok szerint [A. Marxer, Helvetica Chimica Acta 24, 209E (1941)] bázisos csoportot tartalmazó Grignard-vegyületek képzése ^- amilyen az 1--metilpiperidü-4-magnéziumklorid is — min-10 dig komplikáltabb és alacsonyabb hozamokkal jár, mint a közönséges, bázisos csoportot nem tartalmazó Grignard-vegyületek előállítása. Közepes vagy annál jobb hozamok elérése végett a Grígnard-vegyületből a számítottnál jóval több, általában 100% felesleg szükséges a ketonokkal végbemenő reakció során. Ez jelentős anyagpazarlással jár, mert a Grignardvegyület alapjául szolgáló bázisos halogén-vegyület nem nyerhető vissza. Továbbá az 1-metil-4-klórpiperidin meglehetősen érzékeny, a tárolás során bomlásra hajlamos anyag. A dehidratációs lépés irodalomban közölt 15 formáinak is vannak hátrányai. így az amerikai eljárás szerint (3 014 911. számú amerikai szabadalom) az 5-hidroxi-5-(r~metil-4'-piperidil)-dibenzo(a,e)cikloheptatrién dehidratáciőját sósavgázt tartalmazó ecetsav-ecetsavanhidrid-20 keverékben, melegítéssel végzik. A lengyel eljárás szerint (48 624. számú lengyel szabadalom) a vízlehasítás ecetsavas oldatban acetilkloriddal történik. Mindkét reakció érzékeny, és abszolút vízmentes feltételeket kíván. 25 Mindezen hátrányok következtében a Grignard-reakcló és a dehidratációs lépés együttes hozama az amerikai eljárás szerint 45%, a lengyel eljárás szerint pedig 56,3%, tehát yij0 szonylag alacsony. 156711