156685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabicikloalifás vegyületek előállítására
19 344-(2,,5-drmetil~íenil l)-4-oxo^l-n-butil]-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán, amelynek hidrokloridja metanol, izopropanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 203—204°-on olvad; 3- [4-(4-hidroxif enil)-4-oxo-l-n-butil] -3-aza-biciklo[3,2,2]nonán, amelynek hidrokloridja metanol, és éter elegyéből történő átkristályosítás után 312—313°-on bomlás közben olvad; 3-[4j(2,4^dimetil-fenil)-4-oxo-l^n-| bu i til]-3-aza-biciklo [3,2,2] nonán, amelynek hidrokloridja metanol, izopropanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 203—204°-on olvad. 16. példa Egy 0,52 g lítiumból és 10,65 g metiljodidból 30 ml éterrel készített metillitium-oldatot 8,7 g 3-[4-(4-f luorf enil)-4-oxo-l-n-butil]-3-aza-biciklc[3,2,2]nonán 60 ml száraz benzollal készített oldatával elegyítünk és az elegyet 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután a 6. példában leírthoz hasonló módon feldolgozzuk. A kapott 3-[4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-4-metil-l-n-butil]-3-aza-biciklo [3,2,2] nonánt (XVIII képlet) a szokásos módon maleáttá alakítjuk át, amely metanol, izopropanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 123°-on olvad. A szabad bázis előállítása céljából a maleát vizes oldatához vizes n nátriumhidroxid oldatot adunk, majd az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk. 17. példa 8 g 9-metil-3,9-diaza-biciklo[4,2,l]nonán, 16,5 g vízmentes nátriumkarbonát és néhány káliumjodid-kristály elegyéhez 500 ml száraz toluolban 15 g gamima-klóir-p-fluor-ibutirofencnit aduok, majd a reakcióelegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután lehűtjük szobahőfokra, 200 ml vízzel hígítjuk és 15 percig keverjük. A rétegeket szétválasztjuk, a toluolos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot etilacetáttal felvesszük és 2 n sósavoldattal extraháljuk; a savas kivonatot telített vizes nátriumkarbonátoldattal meglúgosítjuk és az így felszabadított vegyületet etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra, bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és egy 74 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk; a benzollal eluált frakcióból színtelen olajszerű terméket kapunk, ezt 10 ml izopropanolban oldjuk és éteres maleinsavoldattal kezeljük. Ily módon a (XIX) képletű 3-[4-(4-fluorfenil)-4~oxo-l-ri-butil]-9-metil-3,9--diaza-biciklo [4,2,1] nonán maleátját kapjuk, amely metanol, izopropanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 118—120°-on olvad. A szabad bázis előállítása céljából a fenti maleát vizte oldatához n vizes nátriumhidr'oxidoildatot adunk és az így felszabadított bázist szerves oldószerrel extraháljuk. 20 A fenti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulóanyag az alábbi módon állítható elő: 18,9 g tropinoa-oxim 129 ml száraz piridinnel készített oldatát 0° hőmérsékletre hűtjük, majd 8 cseppenként hozzáadjuk 57 g 4-acetilamino-henzoszulfonilklorid 129 ml'száraz piridiinnel készített oldatát, miközben az elegy hőmérsékletét 5° alatt tartjuk. A reakcióelegyet azután 2 óra hoszszat 10°, majd további 2 óra hosszat 20° hőmér-10 sékleten tartjuk, azután 0°-ra hűtjük le és jéghideg vízzel kezeljük oly módon, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjék 10° fölé. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt, 65—70° hőmérsékleten bepároljuk és a kapott olajszerű 15 maradékot vízzel felvesszük. Az oldatot káliumkarbonátttal meglúgosítjuk, nátriumkloriddal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk szárazra. 20 A kapott kristályos maradékot 60—80° forrponttartományú petroléterből átkristályosítjuk; az így kapott 9-metil-4-oxo-3,9-diaza-biciklo [4,2,1]nonán 88°-on olvad. Ha ehhez a termékhez száraz hidrogénklorid izopropanolos oldatát adjuk, 25 monokloridot kapunk, amely metanol és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 258°-on bomlás közben olvad. 12,24 g 9-metil-4-oxo-3,9-diaza-biciklo [4,2,1]nonán 400 ml száraz éterrel készített oldatát víz-EO mentes körülmények között 6,4 g litiumalumíniumhidriddel kezeljük; a reakcióelegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük 0°-ra. A redukálószer feleslegét 13 ml etilacetát, 6,5 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-35 oldat és 6,5 ml víz e sorrendben történő hozzáadásával elbontjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szüredéket vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk szárazra. A kapott maradékot izopropanol és éter elegyében 40 oldjuk és száraz hidrogénklorid-gáz éteres oldatával kezeljük; ily módon 9-metil-3,9-diaza-biciklo[4,2,l]nonán-dihidrokloridot kapunk, amely metilénklorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 220°-on bomlás közben olvad. 45 A szabad bázis olajszerű termék, ezt oly módon kapjuk, hogy a dihidroklorid etanolos oldatához nátrium-etoxidot adunk és a rekacióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. 50 18. példa A 3 g magnéziumból és 22 g 4-fluor-brómbenzolból 40 ml száraz éterrel előállított 4-fluor-85 fenil-magnéziumbromid-oldathoz 10,3 g 3-(3--cián-2-metil-l-propil)-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán 100 ml száraz benzollal készített oldatát csepegtetjük 30 perc alatt keverés közben. Az elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, 60 majd 0°-ra hűtjük le, a Grignard-komplexet a 13. példában leírthoz hasonló módon elbontjuk és a reakcióelegyet a 6. példa szerinti módon feldolgozzuk. A (XX) képletű 3^[4-(4-fluorfenil)-2-metil-4-oxo-l-n-butil]-3-aza-biciklo [4,2,2] no<f$ nán ily modort kapott maleát ja metanol és éter 10
