156685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabicikloalifás vegyületek előállítására
21 18668S 22 elegyéből történő átkristályosítás után 145— 146°-on olvad. A szabad bázist oly módon nyerjük, hogy a fenti maleát vizes oldatához vizes n nátriumhidroxidoldatot adunk, majd az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 18,75 g 3-aza-bieiklo[3,2,2]-noaán, 20 g gamma-klór-béta-metil-butironitril, 31,8 g vízmentes nátriumkarbonát és néhány kálium jodid-kristály elegyét 1200 ml száraz toluolban 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató -hűtő alatt. Szobahőfokra való lehűlés után az oldatot 600 ml vízzel hígítjuk és 15 percig keverjük. A két fázist ezután szétválasztjuk, a toluolos 'oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel felvesszük és az oldat pH-értékét izopropanolos 'hidrogénkloridoldattai 2-re állítjuk. A képző. dött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd metanol, izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 8-(3-cián-2--nietil-l~propil)~3-aza-biciklo[3,2,2]nonán-hidroklorid 256°-on bomlás közben olvad. A szabad vegyületet oly módon nyerjük, hogy a h-idroklorid vizes oldatához vizes n nátriumhidroxidoldatot adunk és az így felszabadított bázist szerves oldószerrel extraháljuk. 19. példa S g 3-[4-{4-fluorfenil*)-4-oxo-l-n-ibutil]-3-azabiciklo [3,2,2] nonán 15 ml izopropanollal készített oldatához szoba-hőfokon hozzáosepegtetjük 1,5 g maleinsav 80 ml éterrel készített oldatát. A képződött fehér kristályos csapadékot leszivatással elkülönítjük, majd metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-[4-(4--fluorf enil)-4-oxo-l-n-butil]-8-aza-biciklo [3,2,-2]-nonán-maleát 132°-on olvad. 20. példa 20 g 3-[4-(4-fluorfenil)-4-oxo-l-n-butil]-3-aza-biciklo [3,2,2] nonán-hidrokloridot 130 g kukoricakeményítővel alaposan összekeverünk. Ehhez a keverékhez 30 g kukoricakeményítő és 100 g. desztillált víz pépes elegyét adjuk, a keveréket jól összegyúrjuk, szemcsésítjük és 45° hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott szemcsés termékhez 14 g talkum és 6 g magné•ziuimsztea'rát keverékét adjuk, jól ösíSzakeverjük, azután 0,01 g vagy 0; 05 g ta"Blettánkinti hatóanyagtartalmú tablettákká sajtoljuk. 21. példa 20 g cisz-2-[4-(4-fluorfenil)-4-oxo-l-n-butil]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-izoindolin-hidrokloridot 130 g kukoricakeményítővel alaposan összekeverünk. A keverékhez 30 g kukoricakeményítő és 100 g .desztillált víz pépes elegyét adjuk, jól öszszegyűrjuk, szamiasásítjük és 45°-on megszárítjuk. Ehhez a szemcsés termékhez 14 g talkum és 6 g magnéziumsztearát keverékét adjuk, jól öszszekeverjük és 0,01 g vagy 0,05 g tabLettáakénti hatóanyagtartalmú tablettákká sajtoljuk. 2.2. példa 2 g litiumalumíniumiúdrid 50 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 5 g 3-[l,4-dioxo-4-(4-fÍuorfenil)-l-butil]-3-aza-biciklo[3,2,2]nonáá 250 ml száraz éterrel készített oldatát; a hozzáadást 2 órán belül fejezzük be. A reakcióelegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. A redukálószer feleslegét 4 ml etilacetátnak 4 ml 10%-os vizes nátriumhidroxidoldatnak és 10 ml víznek ebben a sorrendben, 0° hőmérsékleten történő hozzáadása útján elbontjuk. Az elegyet azután szűrjük, a szürletet szárítjuk és bepáróljuk szárazra, majd a maradékot benzol és hexán 1:2 arányú ejegyében hidegen oldjuk. Az oldatot egy 100 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon keresztül szűrjük és a szürletet bepároljuk szárazra. A maradékot izopropanol és éter elegy ében oldjuk és az oldatot száraz hidrogénklorid izopropanolos oldatának hozzáadása útján 2 pH-értékre állítjuk be. Lehűléskor csapadék képződik, ezt metanol, izopropanol és éter elegyéből átkristályositjuk. Ily módon a (VII) képletű 3-[4~<4-fluorfenil)-4-hidroxi-l-butil]-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán hidrokloridját kapjuk, amely 216—2l7°-on olvad. A megfelelő szabad vegyület izopropanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 75°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 21,45 g 3-(4-fluorbenzoil)-propionilklorid 50 ml száraz kloroformmal készített oldatához hozzácsepegtetjük 25 g 3-aza-biciklo [3,2,2] nonán 100 ml száraz kloroformmal készített oldatát és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk szárazra. A maradékot 100 ml vízzel eldörzsöljük és etilace-: tattal extraháljuk. A szerves oldószeres oldatot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott 3-[l,4--dioxo-4-(4-fluorf enil)-l-butil] -3-aza-biciklo [3,-2,2] nonán 85°-on olvad. 23. példa 2,2 g 3-[4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-l-n-butil]-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán 10 ml jégecettel készített oldatát 0,4 g krómtrioxid 5 ml 10%-os vizes ecetsavas oldatával kezeljük, az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd 200 g jégre öntjük. Az elegyet jéghideg vizes 2 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítiuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 ml izopropanolban oldjuk és 0,69 g maleinsav, 30 ml éterrel készített oldatával kezeljük. A képződött kristályos csapadékot metanol l-e 15 20 25 S0 S5 40 45 50 55 60 11
