156685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabicikloalifás vegyületek előállítására
13 juk és száraz bidrogénklorid izopropanolos oldatával kezeljük. A képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3H[4-(4-Hflu)orfeml-oxo-l-n-butil}-3-iazabÍ€iklo[3,2,2]űanán4aidroklorid 188—18S°-on olvad; ez a termék azonos az 1. példa szerinti eljárás termékével. 3. példa 3 g 3-[4-(4-fluorfenil)-4-oxo-l-n-butil]-3-aza-biciklq[3,2,2]nonán4ndroklorid 30 ml vizes metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,3 g nátriumbórhidrid 20 ml 50%-os vizes metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, majd 5 óra hoszszat 70°-on keverjük. Szobahőfokra való lehűlés során kristályos csapadék válik ki, ezt leszűrjük, majd izopropanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a (VII) képletű 3-[4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-l-n-butil] -3-aza-biciklo [3,2,2] nonán-75°-on olvad. 4. példa 2,2 g 3-[4-(4-fluoirl fenil)-4-,hidroxi-l-'n-butil]-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán 2 ml izopropanol és 20 ml száraz éter elegyével készített oldatát száraz hidrogénklorid-gáz etilacetátos oldatával 2 pH-értékre állítjuk. Lehűléskor kristályos csapadék képződik, ezt leszűrjük, majd metanol, izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-[4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-l-n-butil]-3-aza-bieikto[3,2,2]nonán~hidroklorid 216—217°-on olvad. 5. példa 4'g litiumalummiumhidrid 50 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához cseppenkint hozzáadjuk 16 g 3-[4-(4-fluorfenil)-4-oxo-l-n-butil]-3-aza-biciklo [3,2,2] nonán 250 ml száraz éterrel készített oldatát. A hozzáadást 2 óra alatt befejezzük, majd a reakcióelegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk. A hidridreagens feleslegét 8 ml etilacetát, 8 ml 10%-os vizes nátriumhidroxidoldat és 12 ml víz e sorrendben való hozzáadása útján, 0° hőmérsékleten elbontjuk. A kapott elegyet szűrjük, a szűredéket szárítjuk és bepároljuk szárazra, majd a marádékot benzol és hexán 1 : 2 arányú elegyében oldjuk, 200 g alumíniumoxiddal töltött oszlopon át leszűrjük és a szüredéket szárazra bepároljuk. A maradékot izopropanol és éter elegyében oldjuk és az oldatot száraz hidrogénklorid-gáz izopropanolos oldatával 2 pH-értékre állítjuk. Lehűléskor csapadék képződik, ezt leszűrjük, majd metanol, izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-[4-(4-fluorfenil)-4--hidroxi-l-n-butil]-3-aza-biciklo[3,2,2]nonánhidroklorid 216—217°-on olvad. »6685 14 6. példa 4 g 3-(3-ciánpropil)-3-aza-biciklo [3,2,2] nonán 100 ml száraz éterrel készített oldatát cseppen-5 ként, 30 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk a 11,6 g 3-trifluormetil-brémbenzolból és 1,6 g magnéziumból 40 ml száraz éterrel készített 3--trifluormetil-fenil-magnéziumbromid-oldathoz. A reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk visszalő folyató hűtő alatt, majd éjjelen át nedvesség kizárásával állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 0° hőmérsékletre hűtjük le, a Grignard-komplexet 50 ml telített vizes ammóniumkloridoldat cseppenként történő hozzáadása útján elbontjuk. 15 A kapott szuszpenziót szűrjük, a szüredéket 2 n vizes kénsavoldattal extraháljuk, a savas vizes kivonatot 2 n vizes nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, 20 vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk szárazra. A maradékot száraz éterben oldjuk és száraz hidrogénklorid izopropanolos oldatával kezeljük. A kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd metanol és izopropanol 25 elegyéből átkristályásítjuk. Ily módon a ("VIII) képletű 3- [4-(3-trifluormetil-fenü)-4-oxo-l-n-butil]-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán-hidrokloridot kapjuk, amely 210°-on olvad. A szabad bázist előállítása céljából a hidro-30 klorid vizes oldatához vizes n nátriumhidroxidoldatot adunk és az így felszabadított bázist szerves oldószerrel extraháljuk. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi mó-35 don állíthatjuk elő: 10 g 3-aza-biciklo[3,2,2]nonán, 25,2 g nátriumkarbonát és néhány káliumjodid-kristály elegyéhez 700 ml száraz toluolban 12,36 g gamma-klór-butironitrilt adunk és az elegyet 48 óra 40 hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőfokra történő lehűlés után 200 ml desztillált vizet adunk a reakcióelegyhez, 15 percig keverjük, majd a rétegeket szétválasztjuk, a toluolos fázist vízmentes nátriumszulfáton szárít-45 juk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot száraz hidrogénklorid izopropanolos oldatával 2 pH-értékre állítjuk, a képződött kristályos csapadékot leszűrjük, majd metanol és izopropanol elegyéből 50 átkristályosítjuk. Az így kapott 3-{3-ciánpropil)-3-aza-biciklo [3,2,2] nonán-hidroklorid 260°-on olvad. 7. példa 55 6 g 3-aza-bioiklo[3,2,2]nonán, 16 g nátriumkarbonát és néhány káliumjodid-kristály elegyéhez 400 ml száraz toluolban 15 g gamma-klór-p-metoxi-butirofenont adunk, majd az elegyet 48 óra 60 hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőfokra történő lehűlés után 200 ml vizet adunk hozzá, 15 percig keverjük, majd a rétegeket szétválasztjuk, a toluolos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyo-65 más alatt bepároljuk. A maradékot 10 ml izo-7
