156685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabicikloalifás vegyületek előállítására

15 156685 16 propanolban oldjuk, az oldatot száraz hidrogénklorid izopropanolos oldatával 2 pH-értékre állítjuk. 50 ml száraz éter hozzáadásának hatására kristályos termék válik ki, ezt izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a (IX) képletű 3- [4-(4-metoxif enil)-4-oxo-l-n-butil] -3--aza-biciklo [3,2,2] nonán-hidrokloridot kapjuk, amely 188°-on olvad. A szabad bázis előállítása céljából a hidroklorid vizes oldatához. vizes n nátriumlhídroxidoldatot adunk és a felszabadított bázist szerves oldószerrel extraháljuk. 8. példa 3,2 g cisz-4,5,6,7,8,9-hexahidro-izoindolin 8 g nátriumkarbonát és néhány káliumjodid-kristály elegyéhez 200 ml száraz toluolban 7,4 g gamma-klórn

p-fluor-butirofenont adunk. Az elegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőfokra hűtjük, 50 ml desztillált vízzel hígítjuk és 15 percig keverjük. A vizes réteget elkülönítjük, a toluolos oldatot pedig vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A toluolt csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml izpropanolban oldjuk és az oldatot száraz hidrogénklorid izopropanolos oldatával 2 pH-értékre savanyítjuk. 100 ml abszolút éter hozzáadására kristályos csapadék válik ki, ezt izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (X) képletű cisz-2-[4-(4-f luorfenil)-4-oxo-l-n-butil]-4,5,6,7,8,9-hexahidroizoindolin-hidrokloridhemihidrát 158—159°-on olvad. A szabad bázis előállítása céljából a hidroklorid vizes oldatához vizes n nátriumhidroxioldatot adunk, majd az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk. 9. példa 10,3 g 3-(4-ciánbutil)-3-.aza-lbiciklo[3,2,2]'nonán 150 ml száraz éterrel készített oldatát cseppenként, 30 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk a 2,4 g magnéziumból és 17,5 g 4-fluor-brómbenzolból 35 ml abszolút éterben készített 4-fluorfenil-magnéziumbromid-oldathoz. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd éjjelen át nedvesség kizárásával állni hagyjuk, azután 0° hőmérsékletre hűtjük le és a Grignard-komplexet 50 ml telített vizes ammóniumkloridoldat cseppenkinti hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegyet a 6. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel; ily módon a (XI) képletű 3- [5-(4-f luorf enil)~5-oxo-l-n-pentil] -3--aza-biciklp [3,2,2] nonán-hidrokloridot kapjuk, amely izopropanol/éter és hexán elegyéből átkristályosított dihidrát alakjában 85—86°-on olvad. A szabad bázis előállítása céljából a fenti hidroklorid vizes oldatához vizes n nátriumhidroxidoldatot adunk, majd a felszabadított bázist éterrel extraháljuk. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 15,6 g 3-aza-biciklo[3,2,2]nonán, 39 g nátriumkarbonát és néhány káliumjodid-kristály 100 ml száraz toluollal készített elegyéhez 30,5 g deltabróm-valeronitrilt adunk, az elegyet 45 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőfokra hűtjük, 300 ml desztillált vízzel hígítjuk és 15 percig keverjük. A toluolos réteget ezután elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és a toluolt csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot éterben oldjuk és az oldatot száraz hidrogénklorid izopropanolos oldatával 2 pH-értékre savanyítjuk. A kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, majd metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-(4-ciánbutil)-3--aza-biciklo [3,2,2] nonán-hidroklorid 278—279°on bomlás közben olvad. 10. példa 10 g 3-(3-ciánpropil)-3-aza-biciklo [3,2,2] nonán 80 ml száraz benzollal készített oldatát cseppenként, 30 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk a 3,6 g magnéziumból és 24,3 g 2-bróm-tiofénből 80 ml száraz éterrel készített 2-tienil-magnéziumbromid-oldathoz, majd áz elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután szobahőfokira hűtjük. 0°-ra történő további hűtés után a Grignard-komplexet 60 ml telített vizes ammóniumkloridoldat cseppenként történő hozzáadásával elbontjuk és a reakcióelegyet a 6. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel tovább, ly módon a (XII) képletű 3-i[4-i(4-oxo-4-/2-tienil/)-l -n-lbutil] -3-aza-biciklo[3,2,2]nonán-hidrokloridot kapjuk, amely metanol és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 220—222°-on olvad. it-A szabad bázis előállítása céljából a fenti hidroklorid vizes oldatához vizes n nátriumhidroxidoldatot adunk és az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk. 11. példa 9,6 g 3-(3-ciánpropil)-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán 80 ml száraz benzollal készített oldatát cseppenként 30 perc alatt, kéverés közben hozzáadjuk a 3 g magnéziumból és 31,2 g 4-bróm-difeniléterből 60_ml abszolút éterben előállított 4-fenoxifenil-magnéziumbromid-oldathoz, majd az elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután 0°-ra hűtjük le, a Grignard-komplexet a 6. példában leírt módon elbontjuk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon a (XIII) képletű 3-[4-oxo-4-(4-fenoxifenil)-l-n-butil-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán-hidrokloridot kapjuk, amely metanol és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 237—238°-on olvad. A szabad bázis előállítása céljából a fenti hidroklorid vizes oldatához vizes n nátriumhidroxidoldatot adunk, majd az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60