156685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabicikloalifás vegyületek előállítására

156685 11 12 A találmány szerinti eljárás során előnyösen oly kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyekből a fentebb különösen értékesnek mondott vegyületek nyerhetők. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az Ar-C'(=X)-Alk-NH2 általános képletű vegyületek pl. a megfelelő Ar-C(=X)-Alk-OH általános képletű vegyületek reakcióképes észtereiből állíthatók elő, míg az N_z: C-Alk-Het általános képletű nitrilvegyületek (az eljárás b) változatában) a megfelelő H-Het képletű vegyületekből — amelyek az eljárás a) változatában szerepelnek —• állíthatók elő pl. egy N = C-Alk-Hal általános képletű halogén-alkanonitrillel, előnyösen valamely bázis, pl. alkálifémkarbonát jelenlétében történő reagáltatás útján. A szerves fémvegyületék önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, előnyösen erre alkalmas oldószerek, mint éter, tetrahidrofurán, benzol vagy hasonló jelenlétében, szülkség esetén a reakciót beindító és/ vagy elősegítő szerek jelenlétében. Az eljárás c) változata esetében alkalmazásra kerülő amidkiindulóanyagok az a) eljárás-változattal analóg módon nyerhetők, pl. oly módon, hogy a megfelelő savhalogenideket az aminokkal reagáltatjuk; a tiokarbonil-vegyületek pl. a megfelelő amidok foszforpentaszulfiddal való kezelése útján állíthatók elő. Az Ar-C(=X)-Alk-Het általános képletű kiindulóanyagokban a Het csoport' a gyűrűbeli nitrogénatommal szomszédos állásban egy vagy két karbonil- vagy tiokarbonil-csoportot tartalmazhat; az ilyen vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy oly alkándikarbonsavhalogenideket, amelyek az alkán-részben egy monociklusos cikloalkán-gyűrűt tartalmaznak bsépítve. Ar-íG(=X)-Alk-NH2

általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, vagy pedig valamely az alkán-részben egy .monociklusos cikloalkán-gyűrűt beépítve tartalmazó alkándikarbonsav Imidjét, különösen pedig ennek valamely álkálifémsóját egy Ar-C(=X)-Alk-OH általános képletű vegyület reakcióképes észterével való kezelés útján a gyűrűbeli nitrogénatomon helyettesítjük. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a gyógyászatban pl. a szokásos alakokban elkészített gyógyszerkészítményekként kerülhetnek alkalmazásra; ezek a készítmények az új vegyületet valamely enterális, pl. orális vagy párenterális beadásra alkalmas szerves vagy folyékony vivőanyag kíséretében tartalmazhatják. Az ilyen készítmények pl. tabletta, drazsé, kapszula, vagy folyékony készítményként oldat, szuszpenzió vagy" emulzió alakjában készíthetők el. A készítmények adott esetben segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, -az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puíferanyagokat, színező- vagy ízesítőszer-eket is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá e készítmények még további, gyógyászati szempontból értékes alkotórészt is. A gyógyszerkészítmények önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek az állatgyógyászatban is előnyösen alkalmazhatók, erre alkalmas készítmények alakjában, megfe-5 lelő vivőanyagokkal kombinálva; alkalmazhatók továbbá háziállatok nevelése és táplálása során takarmányozószer vagy takarmány-adalék alakjában is; ez utóbbiak valamely erre alkalmas takarmány-vivőanyag kíséretében adhatók be 10 az állatoknak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius -fokokban értendők. !5 1. példa 20 g 3-aza-biciklo [3,2,2] nonán, 50,4 g nát-20 riumkarbonát és .néhány káliumjodid-kristály elegyéhez 140,0 ml száraz tóluolban 44,8 g gamma-klór-p-fluor-butirofenont adunk és a reakcióelegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szóbahőmérsékletre való lehűlés 25 után 400 ml desztillált vizet adunk hozzá és 15 percig keverjük. A rétegeket azután szétválasztjuk, a toluolos réteget vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároijuk. A maradékot 20 ml izopropanolban old-S0 juk és száraz hidrogénklorid-gáz izopropanolos oldatával 2 pH-értékre savanyítjuk. 50 ml száraz éter hozzáadására kristályos termék válik ki, ezt elkülönítjük, izopropanol és éter elegyé'ből átkristályosítjuk és megszárítjuk; az így kapott 35 (VI) képletű 3-[4-(4-fluorfenü)-4-oxo-l-n-butil]~3-aza-bÍGÍklo[3,2,2]nonán-hidroklorid 189—190 °C-on olvad. A szabad bázist vizes n-nátriumhidroxidoldat-40 nak a hidroklorid vizes oldatához való hozzáadása útján állíthatjuk elő,; a kivált bázist toluollal extraháljuk a reakcióelegyből. 45 2. példa 7,6 g 3-(3-ciánpropil)-3-aza-bicikio,[3,2,2]nonán 75 ml száraz éterrel készített oldatát keverés közben cseppenkint, 30 perc alatt hozzáad-50 juk a 14 g 4-fluor-brómbenzolból és 1,92 g magnéziumból 40 ml száraz éterben készített 4-fluor-fenil-magnéziumbromid-oldathoz. A reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd nedvesség kizárása mellett éj-55 jelen át állni hagyjuk. Ezután 0° hőmérsékletre hűtjük le a reakcióelegyet, a Grignard-komplexet telített vizes ammóniumklorid 50 ml-jének cseppenként történő hozzáadásával elbontjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szüredéket 2 n 60 Vizes kénsavoldattal extraháljuk és a savas kivonatot vizes 2 n .nátriumhidroxidolattal meglúgosítjuk. Az így felszabadított bázist éterrel extrahaljuk, az éteres kivonatot vízzel .mossuk, vízmentes .nátriumszulfáton szárítjuk -és száraz-65 ra bepároljuk. A maradékot száraz éterben old•«