156682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1H-1,5-Benzodiazepin-2,4-dion-származékok előállítására
5 156682 6 pin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-klÓr-l-(/?-hidroxietil)-5--fenil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-i(3H,5H)-díon, ?-kIór-l-metoxi:metil-5~feml-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-klór-l-(/?-metoxietil)-5--fenil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7--klór-5-(2-klórfenil)-l-metil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-f(3H,5H)-dion és 7-klár-5-<2,-klóríenil)-l-(/J-hidroxiizopropil)-lH-l,54)enzQdiazepin-2,4--(3H,5H)~dion. Az új I általános képletű vegyületek javasolt egyszeri adagja 1—50 mg, előnyösen 5—25 mg, napi adagjai 10—150 mg. A találmány szerint előállított vegyületek magukban vagy más találmány szerinti hatóanyagokkal, adott esetben további gyógyászatilag hatásos anyagokkal, például görcsoldókkal vagy elmebajra ható [gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatók. Megfelelő alkalmazási formák például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, levek, emulziók és diszpergálható porok. Tabletták például a hatóanyagnak ismert, segédanyagokkal való keverésével készíthetők. Ilyen segédanyagok például iners hígítóanyagok, mint a kalciumkarbonát, a kalciumfoszfát vagy a tejcukor, lazítóanyagok, mint a kukoricakeményítő vagy az alginsav, kötőanyagok, mint a keményítő vagy a zselatin, kenőanyagok, mint a magnéziumszteiarát vagy a talkum, és/vagy depóhatás elérésére alkalmas szerek, mint a karboxipolimetilén, karboximetiloellulóz, cellulóza oetátf tálát vagy polivinilaoetát. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsék előállíthatók a tablettákkal analóg módon készített magok bevonásával a szokásos drazsébevonászerek, például polivinilpirrolidorn vagy sellak, arabmézga, talkum, titándioxid vagy cukor, alkalmazásával. Depóhatás elérése vagy összeférhetetlenségek elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen a drazséburok, is lehet több réteges a depohatás elérése céljából, amikor is a tablettákhoz fentebb említett segédanyagok alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat, illtetve hatáanyagkombináéiókat tartalmazó folyékony perorális alkalmazásra szánt .gyógyszerkészítményeik segédanyagként pl. szacharint, ciklamátot vagy cukrot, további ízjavító-szereket, például aromaanyagokat, mint vanilint vagy narancskivonatokat 'tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőanyagokat, pl. nátriumkarboximetileeliulózt, nedvesítő anyagokat, pl. zsíralkoholoknak etilénoxiddal kondenzált termékeit, tartósítószereket, mint p-hidroxibenzoátot, tartalmazhatnak. Injekciós oldatok a szokásos módon, például tartósítószerekkel, mint a p-hidroxibenzoátak, vágy stabilizátorokfcal, mint az etiléndiamintetraeoetsav alkálisói, állíthatók elő, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba tölthetők. A hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulák úgy készülhetnek, hogy a hatóanyagokat iners hordozóval, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselatinkapszulákbia töltjük. Kúpok például a hatóanyagoknak, illetve hatéanyagkoimíbinációknak a szokásos hordozóanyagokkal, például neutrálzsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ennek származékaival való összekeverésével állíthatók elő. S A következő példák szemléltetik a találmányt, anélkül, hogy azt korlátoznák. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 10 7-Klór-5-fenil-lH-l,5-benziadiazepin-2,4-(3H,5H)-dion .a) 39 g N-ferril-N-(S^aminc^5-klórfenIl)-ma-* 15 lonsav-etilészteramidot (op. 106—109°) 150 ml metanolban oldunk, 5 ml tömény sósavat adunk hozzá, és az oldatot 75 ml vízzel hígítjuk. Szobahőmérsékleten egy éjszaka kikristályosodik 20,5 g i(az elméletinek 60,5l%-a), 7-klór-5-feni!-20 -lH-l,5-Jbenzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 300-^302° olvadásponttal. Ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha a katalizátortól elválasztott hidrogénezett N-fenil-N-(2--nitro-5-^klóirfénil)-mjalonsav-'etilészteramid méta-25 nolos oldatához tömény sósavat adunk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. ta) A kiindulási anyagként alkalmazott' N-fenil-N-(2-amino-5-klórfenil)-maIoinsav-etilészter-amidat például a következőképpen lehet elő-50 állítani: 50 g N-fen;il-N-(2-nitro-5-klórfenil)-amin;t és 35,5 g makmsavetilészterkloridot 500 ml benzolban oldunk, és 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A benzoics oldatot hid-35 rogénkarbonátoldattal és vízzel kimossuk, és az oldószert vákuumban elűzzük. Metanol hozzáadása után 52 g l(az elméleti 82°/<na) N-fenil-N-(2-nitro-5-kló:rfenil)-maliOinsavetilészter-amid kristályosodik ki 83—85° olvadásponttal. 40 52 g N-fenil-N-(2-nitro-5-klórfénil)-! mialonsavetilészter-amidöt metanolban oldunk, és 6 att nyomás alatt szobahőmérsékleten Ran-ey-nikkellel hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldószert ledesztilláljuk, 'és a lombik-45 maradékot kevés metanolból kikristályosítjuk. 29,4 g (az elméleti 62%-a) N-fenil-N-(2-,amino-5-klórfenil)-malonsavetilészter-amidot kapunk . 108—109° olvadásponttal. 50 2. példa: 7-Klór-5-tfenil-lH"l ,!5-benzodiazepm-2,4^(3,H,5H)-dion 9 g N-fenil-N-í(2-.amino-5-klórfenil)-malonsav-55 etilészter-amidot (op. 10i 8—109°) szobahőmérsékleten náitriumetilátoldathoz (készült 100 ml vízmentes alkoholból 'és 730 mg nátriumból) adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd az alkoholt vá-60 kuumban ledesztilláljuk, és a lombikmaradékhoz 200 ml vizet adunk. Az oldatot koncentrált sósavas megsavanyítás után 6,6 g (az elméletinek 96%na) 74dór-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-diont szívathatunk le. Olvadáspont-65 ja 298—300ö . 3
