156665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a proszcillaridin A acilszármazékainak előállítására

3 156665 4 -proszcillaridin A-.t különösen kiemeljük. A proszcillaridin A acil-származékai részben a megSelelő reakciókeverékekből közvetlenül kinyerhetők, vagy amennyiben egymással képzett keverékben válnak ki, akkor szokásos feldolgozási műveletekkel, pl. kromatografálással egymástól elválaszthatók. A találmány szerinti eljárással nyert acilvegyületek az intravénás adagolással elérhető kardiotoxikus hatásra számítva meglepő miódon olyan nagyfokú perorális hatást mutatnak, hogy ez a fokozott felszívódással önmagában nem magyarázható. Ennek következtében az új vegyületekkel a szívbetegségek eddigieknél céltudatosabb és észszerűbb gyógykezelése valósítható meg, mivel a proszcillaridin A csekélyét) b felszívódási hányadát jelen esetben nem szükséges feleslegben történő adagolással kiegyenlíteni. A farmakológiai kísérletek során először az új vegyületek kardiotoxikus dózisát állapítottuk meg (Hataber szerint) macskákon nyújtott intravénás infúzióval. A kardiotoxikus dózis proszcillaridin A esetében 280 /Jg/kg, míg diacetil-proszcillarddin A esetében 900 /«.g/kg. A perorális hatás vizsgálatát macskákon az ún. g-sztrofantin feltöltési .kísérletekkel végeztük. A kísérleti állatoknak a vizsgálandó glikozidából perorálisan az intravénás toxikus dózis felét vagy a teljes dózist adagoltuk. A perorális adagolást követő második óra eltelte után a kísérleti állatoknak g-sztrofantint adagolunk intravénás infúzióval a szívműködés megszűnéséig. A szívglikozidák enterális felszívódásának mértékeként a sztrioifantin-dózis csökkenését állapítjuk meg, amely a perorálisan kezelt kísérleti állatoknál fellép a nem kezelt kontrollállatokkal való összehasonlításnál. A kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk Táblázat A perorális adagolás után fellépő felszívódás macskáiknál, g-sztrafantin feltöltési kísérletekben. kb. 20%-kal csökken, vagyis az adagolt proszcillaridin A kb. 20%-a felszívódottnak tekinthető. Ha intravénás kardiotoxikus dózis felét ada-5 góljuk diacetil-proszcillaridin A-ból, akkor a kísérleti állatok a. normál sztrofántin-dózis 50% alatti mennyiségben történő adagolásnál már elpusztulnak. Ez azt jelenti, hogy a perorálisan alkalmazott diacetil-vegyületnek több mint 10 100%-a a szervezetben felszívódott és ebből arra lelhet következtetni, hogy a megnövedett felszívódáson kívül még pótlólagos aktiválódási folyamatok is végbemennék. A találmány szerinti eljárást közelebbről az 15 alábbi példák kapcsán ismertetjük. 1. példa: 20 40 Mono- és diacetil^prioszcillaridin A előállítása 2 g Proszcillaridin A-t 10 ml vízmentes piridinben feloldunk, az oldatot 60 ml etilacetáttal felhígítjuk és 20 ml széntetrakloridot adagolunk hozzá. A széntetraklorid 900 mg (= 1,5 mól) 25 acetilkloridot tartalmaz. Az adagolást jeges vízzel való hűtés közben végezzük. A reakeióelegyből sósavas piridinsó válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra s0 hosszat állni hagyjuk. Állás után az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml kloroformban felvesszük. A visszamaradt piridint 1/10 n kénsavval eltávolítjuk, az elegyet semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradék 2 g keverék, amely főként mono- és diacetil-proszcillaridin A-t tartalmaz. 2. példa: A mono- és diacetil-jproszeillaridin A elválasztása 45 60 g kovasavgélt tartalmazó oszlopot kloroformmal átmosunk. A kovasavgélre 2 g keveréket adagolunk és azt a következő oldószerekkel eluáljuk: Készítmény Előzetes dózis per os, jug/kg Felszívódás Proszcillaridin A 280 20% (az intravénás kardiotoxikus dózis) 50 1. frakció 200 ml kloroform 2. ífrakció 10% etilacetát tartalmú 200 ml kloroform 55 3. frakció 33% etilacetátot tartalmazó 210 ml kloroform Diacetil-proszcillaridin A 480 100% (az intravénás kardiotoxikus féldózis) Ha az intravénás kardiotoxikus teljes proszcillaridin A-dózist perorálisan előzetesen adagoljuk, akikor a kardiotoxikus isztrofantin-dózis 60 4. frakció 50% etilacetát tartalmú 400 ml kloroform 5. frakció 50% etilacetát tartalmú 200 ml kloroform. 550 ml tiszta etilacetáttal az oszlopon levő teles jes mennyiségű monoacetil-proszcillaridin A-t 2