156662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinotiazolidin-metánkarbonsavas észter előállítására
156662 13 14 dókból nyerjük. A termék olvadáspontja kevés benzolból végzett kétszeres átkristályosítás után li20—123 C°. [a]20 D = +14 o ±2° (c = 0,9l5 kloroformban). Inifravörös^abszorpciós sávok (metilénkloridban) a következő értékeken: 2,95/i, 5,77 /x, 5,913 ," és 6,70 u. 0,1 g 7-f(2-tienilacetilamino)-'Cefaloszp'oránSiav-2,2,2-triklóretilésztert 1,8 ml 90%-CŰ vizes ecetsavban oldunk, majd az oldathoz 30 perc leforgása alatt több részletben 0,4 g cinkport adunk. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd centrifugáljuk. Az átlátszó oldatot többször toluol hozzáadása közben bepároljuk. A maradékot 5 ml vízzel és 25 ml toluollal rázzuk, majd 2 n sósavat csepegtetünk hozzá, amíg a vizes fázis 2 pH értékű lesz. A. szerves fázist háromszoros telített konyhasó oldattal való mosás, majd szárítás után bepároljuk és a maradékot benzol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Ily módon (XXIX) képletű 7-(:2-tienilacetilam.ino)-jcefaloszporánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 180—160,5 C°, [a]20 D = +i50° (c=l,03 acetonitrilben). Infravörös-abszorpciós .sávok (káMurnbrornid): 3,10 /x, 3,65 ß, 5,75 ,«, 6,05 ,« és 6,55 /*. Ibolyántúli --abszorpciós sávok (etanolban ^műx = 2139 rn/x (s = 13 600) és 282 m^ (s = 7750). B példa: 270 g folyékony foszgénhez —30 C°-on 194 ml 2,2,2-triklóretanolt adunk anélkül, .hogy reakció bekövetkeznék. A reakaiókeveréket az előző hőmérsékleten 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd —40 C°-om 16:2 ml piridint becsepegtetünk, amelynek következményeképpen piridimhidrogiénklorid azonnali kiválása megkezdődik. Rövid idővel a piridin beadagolásának befejezése előtt a reakciókeverék 30 nap leforgása alatt —30 C°-ról +35 C°-rá felmelegszik. A reakciót ezután úgy folytatjuk, hogy a reakcióedényt aceton és szárazjég keverékébe helyezzük. A reakciókeveréket ezután nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat 6 n sósavval megsavanyítjuk, majd vízlégszivattyúval elérhető vákuumban kb. 50 ml összbérfogatra betöményítjük, amikoris a reakciótermék egyrésze kiválik. A reakcióterméket etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, végül a maradékot metilénkloriddal eldörzsöljük és a folyékony fázist leszívatjuk. Az így kapott N-2,2,!2^triklóretoxikarbanil-DHö-ammo-adipinsáv olvadáspontja 137,5 C°. [a]m D = -J8° (c = 1,03, 1 n vizes nátriumhidroxid oldatban). 0,0477 g 7-amino^3-dezacetiloximetil-í 3-formil-izocefaloszporánsiav-2,2,2-trikló:retil!észter (A. példa) és 0,034 g NJ2,i2,2-triklóretoxikarbonil-D-iaHamino-adipinsav (B. példa) 1 ml tetrahidrofuránban képzett keverékéhez 0,021 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. 75 perc eltelte után a kapott N,:N'-diciklohexiIkarbamidot leszűrjük, majd éterrel és metilénkloriddal mos-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 suk. A szűrletet bepároljuk. A kapott maradék infravörös-abszorpciós spektruma (metilénkloridban) a következő értékeken mutat sávot: 2,0,5 ix, 3,0 ii, 5,65—15,8 ,«, 6,0./*, 6,20 /*, 6,37 /x, 6,68 fi, 7,;35 /x, 8,3 ,« és 8,7 H-. Ezt a (XXIII) képletű 3-deza,oetiloximetil-3-formil-7-,[D-5-ka:rboxi-5-(2,2,!2-tniklóretoxikarbonila:mino)-valerilaiminol-izooefaloszporánsav-S^^-triíklóretilésztert tartalmazó maradékot 1 ml metilénkloridban felvesszük, majd 0,038 g 2,2,2-ítriklóretanoIt, 0,007 g piridint és 0,0223 g diciklohexilkairbodiimidet adunk hozzá. 18 óra hosszat tartó állás után a metiilén'kloridot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 2 ml benzolban felvesszük. Az oldhatatlanul maradt N,lNr'^diciklohexilkarbamidot leszűrjük és benzollal utánmossuk. A szűrletet ismét szűrésnek vetjük alá, az utánmosáiolyadékkal egyesítjük és csökkentett nyomáson való bepárlással 10 ml össztérfogatra állítjuk be. Az oldatot 10 ml telített vizes nátriurníhidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson újból bepároljuk. Az üvegszerű sárgás anyagot 8 g szilikagélen kromatograifáljuk, A kromatográfáló oszlopot benzollal alakítjuk ki és 10 ml-es frakcióikat választunk le. A 10 ml benzollal, 40 ml 9 : 1 arányú benzol-etilace tát-eleggy el és 10 ml 3 : 1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel eluált frakciókat elöntjük. A következő 30 ml 3:1 arányú benzol-etilaoetát-eleggyel eluált frakciókat öszszegyűjtjük. Ezekben található a kívánt 3-dezacetiloximetil-,3Hformil-7^[D-5-'(ikarbo,xi-2,2,í2-triklóretoxi)-i2j(2,2,2-triklóretoxi-!karb,o: nilamino)-vale:rilamino]-izocefalioszporáns,av-2,2,!2-tr:iklóretilészter. A következő hasonló oldószerelegygyel eluált 10 ml^es frakció a két szerkezeti izomer keverékét tartalmazza, míg a következő 40 ml 3 : 1 arányú benzol-etilaoetát-eleggyel eluált frakciókat egyesítjük és kevés benzolban felvesszük. Kis mennyiségű N,N'-diciklohexilkarbamid kiszűrése után a benzolos oldatot bepároljuk és így 3-dezacetiloximetil-3-forímil-7--[DH5-'(,karbo-,2,i2,2-triklór,etoxi)-5-(2,2,2-triklóret>oxi-karbonilamino)-valerilam,ino]-izoeefaloszporánsav-2,i2,i2-triklóretilészte:rt nyerjük, amely további tisztítás nélkül feldolgozható. 0,017 g 3-dezacetilo,ximetil-3-forimil-7-[D-5-H(karbo-2,2,,2-triklóretoxi-J5-l(:2,2,2-tri:klóretoxikarbonilamino)-valerila,mino]-izocefaloszporánsav^2,!2,i2-t,riklóretilésztert 0;2 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,1 ml 0,18 mólos tetrahidrafurános diborán oldatot adunk. 10 perces állás után a reakcióelegyhez egy csepp vizet adunk és a keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Mivel a redukció egylépésben nem megy teljesen végbe, így a fenti reakciót még kétszer megismételjük, emellett minderikor 0,17 ml diborán oldatot használunk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a (XXX) képletű 7H[;D-45-,(karbo-3,2,2-triklóret,oxi)-5-2,2,2-triklő:re toxíkar bonilamino) -valerilamino]-dezacetil-izooafaloszporánsav-2,2,2-triklór-7
