156662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinotiazolidin-metánkarbonsavas észter előállítására
15 156662 16 etilésztert tartalmazó nyersterméket. 10 csepp ecetsavaníhidridben és 5 csepp piridinben oldjuk. Ezt az oldatot 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 1 g szilikagélen kromatogirafárjuk, amikoris először 10 ml benzollal, majd 5 ml 4:1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel több frakciót eluálunk. A 4. és 5. frakciót egyenként néhány csepp benzolban felvesszük és a szuszpenziókat vattadugón szűrjük, végül nitrogénatmoszíférában bepároljuk. Az 5. frakcióból szirupszerű terméket nyerünk, amely kismennyiségű 70% vizes etanolból beoltásra és kapargatásra kikristályosodik. Az így kapott (XXXI) képletű 7H[D-5-(karbo-^2,!2,2-triklóretoxi)H5-.(2,!2,2-trikláretoxikarbonilamino)-valerílaimino] -izocef aloszporánsav-2,2,2--triklóretilészter olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 111—114 C°. [G]20D = =-|-1 220° (c = (1,01 kloroformban), infravörös-ábszorpciós sávok (metilénkloridban) a következő értékeken: 2,0.5 /x, 5,72 /t, 5,80 fi, 5,97 «, 6,25 fi és 6,7 H-. Iboryámtúli-<abszorpciós sávok (etanolban) /lKa x= l 250 rmi (£ = 8900). 0,,2 g 7-[1 D-5-i(karbo-i2,;2,;2-triklóretoxi)-5-(2,2,2--trikláretoxi-íkar'boínilaminoj-valerilaminoj-izocefaloszporánsav-i2,i2,2-triklóretil)észter 3 ml piridinben frissen elkészített oldatát 4 napig 20 C°-on állni hagyjuk. Az oldatot háromszor 3— 3 ml toluol hozzáadásával szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 600 ml 4 :1 arányú és 100 ml 3:1 arányú benzol-etilacetát^eleggye] eluáljuk és mindenkor 30 ml-es frakciókat választunk le. A 12—14. frakciókból nyerjük a tiszta (XXXII) képletű 7-[D-45-J(karbo-2,2,2-triklóretoxi)-5J(i2,i2,i2-triiklóretoxi-karbonilaminio)-valerilamino]Hcefaloszporánsav-2,2,l2-triklóretilésztert. A termék olvadáspontja széntetrakloridból való átkristályosítás után 157—159 C°. [a]20 D =+40° (e= 0,7,6 kloroformban). Infravörös-abszoirpciós sávok (metilénkloridban) a következő értékeken: 2,Í9I5 fi, 5,63 fi, 5,76 fi, 5,95 n, 6,1 fi és 6,7 fi. Ibolyántúli^abszorpeiós sávok (etanolban) lma x = 266 mfi (£ = 8600). 0,3 g 7-![D-!5j(karbo^2,2,2-triklóretoxi)-.5-,(2,2,2~ -triklóretoxi,-ka,rbonilamino)-valerilamino]-cefalés.zporánsavH2,2,2-triklóretilésztert 7,2 ml 90°/(r os ecetsavban feloldunk és az oldathoz részletekben 1,8 g cinkport adagolunk. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Cemtrifugálás után a felső rétegű átlátszó oldatot bepároljuk, a maradékot 0,5 ml vízben oldjuk és 2 g ioncserélőt tartalmazó oszlopon (Amberüte IR 45, acetátforma) szűrjük. Az oszlopot 20 ml vízzel mossuk és a szűrletet 5 g további ioncserélő készítményt (Dowex 50 XI2) tartalmazó oszlopon átengedjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermékből a (XXXIII) képletű cefalószporin C-t nyerjük ki, amely víz-aceton-elegyből való átkristályosítás után 173—-175 C°-on elbomlik. Infravörös-abszorpciós sávok (paraffinolajban) a következő értékeken: 2,94 fi, 3,06 JX, 5,77 f-, 6,05 fi, 6,29 M, 6,57 fi, 7,117/*, 7,36 /t és 7,61 /•'. A nyersterméket ismert .módon báriumsóján keresztül izoláljuk 'és tisztítjuk. A tisztított termék a következő papínkroma-5 tográfiás rendszerekben: n-butanol : ecetsav : víz (5:1: 4), n-propanol : etilacetát : víz (7:1: 2) és n-p,ropanol : víz (7 : 1) a fermentációs úton nyert -cefalószporin C-vel azonosnak mutatkozott. 10 A 7H[D45-4(:karbio-2,2,,2-triklóretoxi)-.5-í(2,2,2-triklóretoxi-karboni'lamino)-valerilamino]-cefaloszparánsav-2,í2,2-,triklóretilésztert fentiekben cinkkel 90%-os ecetsavban végzett redukcióját előnyösen 0 C°-on is lefolytathatjuk. 15 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás azetidino-tiazolidin-metánkarbon-20 sav-vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy Ni-helyettesítetlen 4,4-diszubsztituált 3--.acil-azetidmil-{i3,2-d]-tiazolidin-2-ont egy diformilmetilén-metámkarbonsavészterrel reagáltatunk, és adott esetben valamely így nyert vegyülét meglevő szubsztituensét másik szubsztituenssé átalakítjuk, és/vagy, adott esetben az így nyert izomer keveréket az egyes izomerekfeé szétválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulóanyagot használunk fel, amelynek 4-helyzetében levő két szubsztituense alifás-, aromásvagy aralifás szénhidrogéngyököket, vagy együtú tesen egy kétértékű alifás szénhidrogéngyököt, vagy egy oxo-, ill. tiono^csoportot jelent. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulóanyag 4nhelyzetében levő két szubsztituense alifás-,, aromás- vagy aralifás szénhidrogéngyököket vagy funkciósán átalakított karboxil-csoportokat, vagy együttesen egy kétértékű ali, fás szénhidrogéngyököt, ftaloil-csoportot, egy oxo- vagy tiono-csoportot jelent. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, 50 hogy olyan kiindulóanyagot használunk fel,, amelynek 44ielyzetében levő mindkét szubsztituense metil-csoportokat jelent. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti 55 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a diformil-metilén-imetánkarbonsav észterként alifás-, cikloalifás- vagy aralifás észtereket használunk fel. 00 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a diformilmetilénmnetánkarbonsav észterként rövidszénláncú alkil-, halogénezett rövidszénláncú alkilvagy fenil-rövidszénláncú alkil-észtereket hasz-85 nálunk fel. fi
