156662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinotiazolidin-metánkarbonsavas észter előállítására
156662 11 12 csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a (XVIII) képletű 7-iaminoH3-dezaoetiloiXÍimetil-3-fopmil-izocé£alos.zpoiráns'avj2,2,2-,triklóretilésztert izomer keverték formájában nyerjük. A termék infravörös-abszorpciós sávokat mutat (metilénkloridban) 5.,'6 fi, 6 fi és 6,35 /* értékeken, ibolyántúli-abszorpciós sávok (etanolban) ^max = 29!2 m/A (£ = 13600). A terméket további tisztítás nélkül acilezzük. 0,063 g nyers 7-amino-i3-dezacetiloximetil-3--form:ilHÍzooel fialoszporánsav-2,;2,2-trikló:retüészter (amelyet a 3-tercier-'butiloxikar, bonil-:a-difoiimilmetilJ 4,4-dimetil^2-oxo-l-azetidinil-í[i3,2-d]-tiazoHdin-ecetsav-2,2,l2-triklöretilészte,r tiszta A izomerjének gyűrűzárása útján állítottunk elő) 12 ml vízmentes benzolban képzett oldatához 4 ml benzolos oldatot adunk, amely ml-ként 0,00626 g pinidint tartalmaz. Ezután 1,65 ml 2-tienilecetsavkloirid benzolos oldatát (amely ml-ként 0,02173 g savklaridot tartalmaz) adjuk hozzá, 16 óra hosszat tartó keverés után az oldószert a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, a maradókot telített vizes nátriumhidrogénfea Aonátoldáttal kikeverjük és metilénkloriddal kirázzuk. A kb. 25 ml szerves fázist telített-vizes nátriumkloridoldattal kimossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 4 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. 75 ml 9 : 1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel a C terméket nyerjük, amely a (XIX) képletű 3-deziaceti,loxi-:metil^3-iformil-l 7-J(2-tienila!cetilamino)izo cefaloszpor ánsav-2,2,2-triklóretilészternek felel meg. A termék éter-etilénklorid-elegyből lemezes kristályok formájában spontán kristályosodik. A termék olvadáspontja 155—ti57 C°. [a ] D = +342° ±11° (c = 0,091 kloroformban). Infravörös abszorpciós sávok i(metilénkloridban) a következő értékeken: 2,95 fi, 5,675 /i (széles), 6,025 P, 6,i3l5 ,« és 6,7 fi. IbolyántúlÍHabszorpciós sávok (etanolban): 238 m/x és 290,5 m/t. További 40 ml 9 : 1 arányú benzol-etilacetáteleggyel további mennyiségű csaknem tiszta C terméket nyerünk ki, és pótlólagosan 20 ml azonos oldószer eleggyel a C és az ezzel szerkezeti izomer D termékek keverékét eluáljuk. Végül 25 ml 4 :1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel egy csaknem tiszta 3-dezaiCetiloximetil-3-tformil-7--(2-tienllaeetilamino)-izocefaloszporánsav-2,2,2--triklóretilészter szerkezeti izomerjét eluálhatjuk. A szerkezeti izomer D infravörös-abszorpciós sávokat mutat (metilénkloridban) a következő értékeken: 5,65 p (gyengébb mint'C terméknél), 6 v, 6,12 fx (C terméknél ez a sáv hiányzik) és 6,35 fi. Ibolyántúli-abszorpciós sávok (etanolban) lmax = 239 m/t és 300 m/t. 0,07 g 3-dezaoetiloxi'metil-3-formil-7-(2-tienilacetilaimino)-izocefaloszporánsav-2,2,2-triklóretilészfcert 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 1,35 ml 0,18 mólos diborán tetrahidrofurános oldatát adjuk. Ez utóbbi oldatot Freeguard et al, Clhem. und Ind. 1865, 471 oldalon ismertetettek szerint állítjuk elő. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 10 percig állni 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 hagyjuk, majd 0,5 ml vizet adunk hozzá és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon szilárd maradékként bórsav és egy üvegszerű anyag keverékét nyerjük, amely a (XXVI) képletű 7-(2,-tienilacetilamino)-dézaeetil-izocefaloszporánsav-!2,2,2-triklóretüésztert tartalmazza. A metilénkloridban oldható £naíkciő infravörös-abszorpciós spektrumában a következő értékeken sávok mutathatók ki: 2,65 fi, 2,95 fi, 5,65/*, kb. 5,7 fi és 6,0 /t. A fentiekben kapott keveréket 2 ml ecetsavanhidrid és 1 ml piridin elegyében oldjuk, az oldatot 5 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert 60 C°-on csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kevés itoluolban felvesszük és az oldószert ismét lepároljuk abból a óéiból, hogy az illékony alkatrészek teljes mértékű eltávolítását érjük el. A maradékot 10 ml metiUénkloriddal extraháljuk, az oldhatatlan maradékot leszűrjük és a szűrletet, továbbá a .mosófolyadékokat csökkentett nyomáson bepároljuk: A nyert sárga üvegszerű termék vékonyréteg-kromatogromjában (szilikagéllemez, 1 : 1 arányú benzol-etilacetát-elegy) a poláros szennyezőkön kívül csak egy folt mutatható ki. R/ = 0,6. A terméket 5 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk (az oszlopot benzollal alakítjuk ki, oszlopméret: 10'0X!l;2 cm), és minden esetben 10 ml-es frakciókat választunk le. A 10 ml benzol és 10 ml 3 : 1 arányú benzol-etilacetát oldószeréleggyel nyert frakciókat el öntjük. A következő három 10—10 ml-es frakcióval, amelyet 3 :1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel eluálunk, kapjuk a tiszta (XXVII) képletű 7^(tienilacetilamino)-izocafaloszporánsav-2,2,2-triklóretilésztert. A terméket a 4. és 5. frakcióból 0,5 ml vízmentes etanollal átkristályosítjuk. Olvadáspont 102 C°. MD = +320° (C=1,01 kloroformban). Infravörös-abszorpciós sávok (metilénkloiridban) a következő értékeken: 2,95 <", 5;65 /*, 5,7 /i, 5,715 fi, 5,i96 /*, 6,;2 /< (vállképződés), 0,7 fi, 7,3 fi, 7,65 P, 8,25 fj. (erős), 8,715 fi és 9,75,«. 0,0446 g 7H(i2-tienilacetilamino)-iizoc0faloszporánsav-2,2,!2-triklóretilésztert 7 ml piridinben oldunk és az oldatot 3 napig állni hagyjuk (konstans optikai forgatóképesség [VL]D = 249° ±. ±1°). A reakcióelegyet többízben mindenkor toluol hozzáadása közben, csökkentett nyomáson bepároljuk. A vékonyréteg-kromatográfia és magrezonancia spektrumok alapján kapott termék 24 : 76 arányban a <XXVIH) képletű 7-^(2-tienilacetila:mino)-cefaloszporánsav-i2,2,2-triklóretilészter és a 7-i(2-tienilaoetila!mino)-izooefaloszporánsav-2,2,2-tri)klóracetilészter keveréke. Ezt a keveréket 3,5 g tisztított szilikagélen végzett kromatográfiával szétválasztjuk, amikoris 70 ml 9 :1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel és 20 ml 3 :•! .arányú benzil-etilaoetát-^eleggyel eluálunk, továbbá 5 ml-es frakciókat leválasztunk. A kívánt 7-(2-tienilacatilamíno)-cafaloszparánsav-2,!2,2-triklóretilésztert az 5—9 frak-6
