156659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan szubsztituált heterociklusos vegyületek előállítására

156659 6 RÍ szubsztituens jelentése a fentiekkel egyezik —- reagáltatunk. A szulfoklorid (—SO2CI) csoporttal szubsztituált kiindulóvegyületeket pl. a megfelelő aminovegyületekből diazotálással és ezt követő Meerwein-féle reakcióval képezzük. A fentiekben leírt eljárásokkal előállítható Rí szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekbe oly Rí szubsztituensek utólagosan bevihetők, amelyek nem hidrogénatomot jelentenek. Ez a művelet pl. akként végezhető, hogy a kapott vegyületeket Rí—OH képletű alkoholok reakcióképes észtereivel reagáltatjuk. Reakcióképes észterként szervetlen és szerves savak, mint pl. a halogénhidrogénsavak, vagy a toluolszulfonsavészterek használhatók. Az Rí szubsztituensként szereplő alkilcsoport az előállított vegyületbe reduktív alkilezéssel is bevihető, vagyis a kiindulóanyagot a megfelelő aldehiddel, hidrogénnel katalizátor jelenlétében, vagy valamely redukálószerrel, mint hangyasavval reagáltatjuk. Az Rí szubsztituensként szereplő hidroxialkil-csoport pedig úgy vihető be az előállított vegyületbe, hogy azt a megfelelő alkilénoxiddal visszük reakcióba. Az Rí szubsztituensként hidroxialkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek utólagosan acilezhetők és így alkoiloxialkü-csoportokat jelentő Rt szubsztituenseket tartalmazó származékok képezhetők. Acilezőszerként főként a savhalogenidek és a savanhidridek jönnek számításba. Ha az Rí szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket utólagosan szubsztituálunk, vagyis nem hidrogénatomot jelentő RÍ szubsztituenst viszünk a vegyületbe, vagy ha a hidroxialkil-csoportot tartalmazó vegyületeket acilezzük, akkor oly végtermékek esetében, ahol R2 szubsztituens amino-csoportot jelent, maga az aminocsoport is szubsztituálódhat. A találmány szerinti eljárásokkal előállítható bázisok többnyire kristályosíthatok, vagy nagyvákuumban bomlás nélkül desztillálhatok és szervetlen vagy szerves savakkal vízben stabilis addíciós sókat képeznek. A sók szintén alkalmasak a találmány szerinti vegyületek felhasználásánál. Sóképzésre alkalmas szervetlen vagy szerves savakként a következőket soroljuk fel: sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, oxálsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, toluolszulfonsav és hasonló savak. A találmány szerinti eljárással előállítható bázisok és savanyú addíciós sóik új vegyületek, amelyek hatóanyagként a gyógyászatban használhatók, vagy gyógyászatban értékes hatóanyagok előállításánál közbenső termékként kerülnek felhasználásra. Az új vegyületek kedvező hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre és fájdalomcsillapítószerként, neuroleptikumként és nyugtatószerként, főként pedig neuroleptics hatású depressziógátló szerekként és hányást megszüntető szerként jönnek számításba. Az az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 szubsztituens nitrocsoportot jelent, tipikus neuroleptikum hatást mutatnak. Ez a hatás farmakológiai szempontból pl. a motilitás csökkentésében nyilvánul meg, ugyanakkor 5 megmutatkozik egéren, illetve patkányon katalepsziás és/vagy apomorfin antagonista hatásban is. Ezt a hatásirányt különösképpen az 1. kiviteli példa szerint előállítható 2-nitro-ll-(4-metil-l-piperazinil)-dibenz [b,f ] -1,4-oxazepin 1° és a 2. példa szerint előállítható 2-nitro-ll-(4--metU-l-piperazinilJ-dibenzotbfl-ljé-tiazepin és ezen vegyületek savanyú addíciós sói mutatják. 15 Másfajta vegyületek, főként a 11-helyzetben 1-piperazinil-gyököt tartalmazó származékok mint neuroleptikumok és depressziógátló szerek is tipikus hatásképet adnak, így a depressziógátló hatás farmakológiai szempontból pl. pat-20 káiiyokon végzett kísérleten tetrabenazinnal s-zemben megmutatkozó antagonizmusban nyilvánul meg. Ilyen hatáskép tekintetében különösen hatékonyak a 18. példa szerint előállítható 2-nitro-ll-(l-piperazinil)-dibenz[b,f]-l,4-oxa-25 zepin és a 20. példa szerinti előállítható 2-nitro-ll-(l-piperazinil)-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin, valamint ezen vegyületek savanyú addíciós sói. Az R2

szubsztituensként egy aminoszulfonil-30 vagy alkilszulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknél farmakológiai hatás tekintetében a hányást megszüntető tulajdonságok lépnek előtérbe. Ez a hatáskép farmakológiailag kutyákon és patkányokon erős apomor^ fin-antagonista hatásban és az apomorfin-antagonista hatáshoz képest csökkentett katalepsziás és motilitást csökkentő hatásban mutatkozik. A hányást megszüntető tulajdonság szempontjából különösen hatékonyak a 3., 4., 5. és 26. példa szerint előállítható vegyületek, vagyis a 2-dime-tilammoszulfonil-nll-(4^metiM-piperazinil)-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin, 2-dimetilaminoszulf onil-1 l-(4-metil-l-piperazinil)-dibenz[b,f ] -1,4-oxazepin, 2-metilszulf onil-1 l-(-4-metil-l-piperazinil)-dibenz[b,f]-l,4-oxazepin és a 2-metilszul-45 f

onil-1 l-(4-metil-l-piperazinil)-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepin, valamint ezen vegyületek savanyú addiciós sói. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példák kapcsán szemléltetjük. 50 1. példa 4,9 g 2-nitro-10,ll-dihidro-ll-oxo-dibenz[b,f]-1,4-oxazepint (olvadáspontja 263 C°) 2 ml N,N-55 -dimetilanilin és 60 ml foszforoxiklorid keverékével 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítünk. A felesleges foszforoxiklorid eltávolítása céljából a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A desztillációs maradékot jeges vízzel 60 elbontjuk és azonnal kloroformmal kirázzuk. A kloroformos kivonatokat hígított sósavval és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A nyers 2-nitro-ll-klór-dibenz[b,f]-l,4-oxazepinból álló kris-65 tályos maradékot 6 ml N-metilpiperazinnal 200 I