156650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív antipodok előállítására

5 156650 6 reakcióra alkalmas szubsztituenst, például szabad hidroxil-csoportot tartalmaz, cé'szerű a ciklizálás előtt ezt az érzékeny csoportot, például az OH csoportot védeni, például észterezéssel. Ismeretes, hogy a gyógyszerkémiá'ban hatóanyagként vagy közbenső termékként használható számos értékes vegyület tartalmaz egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Példaként megemlítjük a kokaint, az 1-hioszciamin és a szkopolaimin 1-tropasavát, a-aminos!avakat, szteroid-hormonokat, szteroid-alkaloidokat, szívniuk ozidokát, szübsztituált malonészter-származékokat és az 1,3,5(10),8i(9)1

,14-ösztr'apentaén-3,-17-/?-diol-3-metilétert. A szakember tudja, hogy e hatóanyagok optikai antipod jainak különösen az üzemszerű szintézisét, ill. megfelelő optikailag .aktív közbenső termékek szintézisét e vegyületek előállítása céljából tisztán kémiai munkamódszerek alkalmazásakor lényegesen megnehezítik a raoemát elválasztásakar kényszerűen fellépő, az elméletinek legalább 50%-át kitevő kitermelési veszteségek. Azokban az -esetekben, amikor a szintézis lejátszódása közben nemcsak egy, hanem több optikailag 'aktív centrum keletkezik, a fenti nehézségek még tovább bonyolódnak, ami erősen korlátozza az optikailag aktív gyógyászati készítmények technikai előállítását. Az optikailag aktív antipodok tiszta előállítása azonban éppen annak következtében bír hagy jelentőséggel,- hogy majdnem mindig csak egy enantioimer, ill. diasztereomer alak rendelkezik a kívánt farmakológiai hatással, és így a raeemát általában maximálisan felényi hatékonyságot mutat. Ezen túlmenően az is lehetséges, hogy az ellentétes alak nem kívánatos mellékhatásokkal rendelkezik. A találmány szerinti eljárással ezeket a nehézségeket úgy küszöböljük ki, hogy a szintézis lefolyása közben két azonos értékű szübsztituenssel rendelkező közbenső termék fellépése esetén enzimatikus reakciólépést iktatunk be, amelynek segítségével a két azonos Z liga-nd-urn közül csak" az egyiket alakítjuk át Z'-vé (ill. csak az egyik V-t V'-vé), aminek következtében egy inaktív d szénatom egyidejűleg egy optikailag aktív antipod optikailag aktív Ca szénatomjává alakul át. Az enzimatikus reakciólépés lefolyása közben a Z ligandum szénatomja, amelyen az enzimatikus reakció végbemegy, egy optikailag aktív antipod aszimmetrikus szénatomjává is válhat. A legnagyobb mértékben meglepő volt, hogy az alkalmazott fermentum rendszer a Z ligandumok azonos reakcióképes csoportjai közül csak az egyiket támadja meg szelektíven. Ilyen módon lehetővé válik, hogy egy, a reakciócentrumtól távoli, optikailag inaktív szénatomot optikailag aktív szénatommá alakítsunk át. Ilyenkor meglepő módon a reakiciófeltételektől függően a speciális kívánt optikailag aktív antipodok keletkeznek, ami je-' lentős haladást jelent ezeknek a bonyolult felépítésű vegyületeknek a műszaki előállításában. Az enzimatikus reakció-lépcső lefolytatásához különösen azok a kiindulási vegyületek alkalmasak, amelyeknek Z ligandumjai olyan ketocsoportot tartalmaznak,' amelynek szelektív, en-5 zimatikus redukciójához fermentáló rendszerek használhatók, célszerűen gombák, így például Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Penicillum notatum, Vagy élesztők, mint például Saccharomyces uvarum, Saocharomyoes cerevi-10 siae, Saccharomyces carlsbergensis, Saccharomyces pastorianus, vagy baktériumok, mint például Bacillus esterificans, Bacillus laterosporus, Brevibactermm vitarumen, Propionbacteriium arabinosum, Protaminobacter alboflavus, Me-15 sentericus spec, Mycoplana dimorphía, Bacillus thuringiensis. Természetesen hasonlóképpen használhatók az ezekből a mikroorganizmusokból elkülönített enzimek is. 20 A megfelelő mikroorganizmusnak és "iá .megfelelő fermentációs körülményeknek a találmány szerinti enzimatikus reakciólépeső számára történő kiválasztása egyrészt attól függ, hogy a végül nyerni kívánt eljárási terméknek 25 d- vagy Icaiakban kell jelen lennie, másrészt attól, hogy milyen a kiindulási anyagnak az eljárással átalakítandó Z ligandum ja, ill. annak V variánsa. A mikroorganizmust és a fermentációs körülményeket előkísérlet segítségével ál-S0 lapítjuk meg, ami az enzimatikus reakciókban járatos szakember számára kézenfekvő. A találmány szerinti sztereospecifikus eljárás előnyösen alkalmazható a szteroid-totálszintézisek területén hatékony szteroid anyagok elő-35 állítására, különösen megfelelő közbenső termékek előállítására, amelyeket azután ismert módon a különböző szteroid hormonokká lehet tovább feldolgozni. A szteroid-területen a racemát többnyire sztérikusan nem-specifikus lefo-40 vá;3Ú gyűrűzárási reakcióban aszimmetrikus 1 Z-as szénatom képződése útján keletkezik, amit példaként a csatolt rajz szerinti" Xl-es, XII-es és XIII-as képleteknek megfelelő reakcióséma illusztrál. A reakció specificitásának hiánya eb-45 ben a példaként felhozott sémában a két ketocsoportot azonos értékűségére vezethető vissza. A Xl-es kiindulási anyag egyrészt az a) alakban képes a 14-es keto-csoport dehidratálására a 8-as szénatom mindkét hidrogénatomjával, és 50 így a kívánt l,:

3,5,(10),8(9),14-ösz;trapentaén-3--ol-17-on-3-mstilétert szolgáltatja, másrészt a Xl-es vegyület a b) alakban is tud reagálna, amely alak a ciklope,ntán-gyűrűnek a szabadon mozgó Cj2 és Ci3 tengely körül 180°-kal való 55 elforgatásával kötődhet,, amikor is a gyűrűzárás formálisan a 17-keto-csoport lehasadásával mindkét C-8-H^atammal létrejön. A kívánt vegyületek racionális kitermelések-60 kél való előállításához, ezért többnyire arra volt szükség, hogy az ún. parciális szintézist használják, vagyis olyan természetes előfordulású közbenső termékekből induljanak ki, amelyekben a végül megkívánt konfiguráció már ren-65 delkezésre állt. 3