156648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
156648 9 10 A reakció végbemenetele után a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, amikor általában nagymennyiségű kristályos csapadék válik ki. Ha kristályok nem keletkeznek, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, vagy a reakcióelegyhez § étert vagy petrolétert adunk, és így nagymenynyiségű kristályos anyagot kaphatunk. A nyers kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd tisztítás céljából valamely megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Egyes esetekben lü a reakcióelegyet vízbe öntjük,, megfelelő szerves oldószerrel extraháljük, majd az elválasztott szerves réteget szárítjuk és nyers kristályos vagy olajos termék képződéséig betöményítjük, amelyet oszlopkromatográfiás úton tisztítunk. A 15 nyersterméket meg/felelő oldószerből átkristályosítjuk. A (VIII) képletű l-aicil-3-indolil-alifás savszármazék észteréből a megfelelő szabad sav 20 hidrolízissel hőbontással vagy redukcióval állítható elő. Abbatra^z esetben pl., ha a sav észtere tercbutilészter vagy tetrahidropiranilészter, a szabad savat arilszuifonsav, mint p-toluolszulíon- 2§ sav jelenlétében végrehajtott hidrolízissel állíthatjuk elő. A kívánt vegyület a C reakciósor szerint csupán hőbontással, azaz a terc.butilészter hevítésével is előállítható. 30 iE vegyületek benzil- vagy tetrahidropiranilésztereft valamely megfelelő fémkatalizátor, mint palládium jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel alakítjuk a szabad savakká (lásd: 35 D. reakciósor). Ekkor, ha az l-acil-'csoportan telítetlen kötés van jelen, ez a hidrogénezés során telítődhet. A találmány foganatasítási módja szerint könnyen állíthatók elő azok a (VIII) és (IX) képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, metiltio-, etil-tio-, alliltio^csoport, klóratom, brómatom vagy fluoratom; A jelentése metilén-, etilén-, vinilén-csoport vagy a —CO—A kötés —JCIO-'Csoportot jelent; Rx és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilvagy etil-csoport; R4 jelentése hidroxi-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, t-hutoxi-, benziloxi- vagy tetrahidropiraniloxi-csoport; R5 jelentése metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, t-butoxi-, benziloxivagy tetráhidropiramloxi-icsopiart; m jelentése 0 vagy 1; és n jelentése 0, 1, 2 vagy 3. A találmány szerint előállított új 3-indolil-aliííás savszármazékok között számos értékes vegyület van, amelyek kitűnő gyulladásgátló tulajdonságaik mellett rendkívül csekély toxicitással rendelkeznek. A találmány szerint előállított vegyületek döntő többsége tehát jelentősen alacsony toxicitású. E vegyületekből patkánynak vagy egérnek még 500 mg/kg értéket meghaladó adagot orálisan beadva is alig lépnek fel toxikus jelenségek és a székletben akut vérzés nem fordul elő. E vegyületek hatékonysága továbbá sokkal nagyobb az l,2-difenil-3,5-dioxo-4-n-butilpirazolidin i(fenilbutazon) 'és az oxijfenbutazon aktivitásánál. A vegyületek terápiás aránya ezért bármely egyéb gyógyszerénél sokkal nagyobb, ennek következtében a gyakorlati alkalmazás területén rendkívül értékesek. A találmány szerint előállított vegyületek, az l->(r^Mórbenzoil)-2-metilH5-metoxi-3-indolileDetsav i(Indomethacin) és az l,:2-difenil-3,5-dioxo^4-n-butilpirazolidin (Phenylbutazon) terápiás arányait az alábbi táblázatban adjuk ímeg. Hatás Vegyület Patkány hátsó lábon okozott car- LD50 rageenin patkányon, ödémát 5Öfl / 0 - orális dózis, ban gátló mg/kg orális dózis, ID50 mg/kg Terápiás arány LD50ID50 l-i(p^-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-i3--indolilecetsav (Indomethacin) 1 $-ditfenil-3,5-díoxo-4-n-butilpirazolidin í(Phenylbutazon) l-piperonoil-J2-metil-5-rnetoxi-3-indolil-eoetsav (találmány szerinti vegyület) l-piperonoiH2-metil-5-klór-3-indolilecetsav (találmány szerinti vegyület) /?-(l-piperonoil^2-metil^5-metoxi-3-indolil)-propionsav (találmány szerinti vegyület) 7,5 15 2,0 320 kb. 60'0 kb. 1,9 40 >1000 >25 25 >iooo >4ö 250 >li500 > 6,0 A fenti táblázatban ismertetett vegyületeken kívül sok más l-acil-i3-indolilsaliifás savszármazékot is előállítottunk és állatkísérletekkel meghatároztuk azok gyógyászati hatását. 65 Azt találtuk, hogy sok, a találmány szerint előállított (I) képletű l-acil-3-indolil-ali£ás savszármazék terápiás arány tekintetében felülmúlja az l-(p-klórbenzoil)-l2-metil-í5-metoxi.-S-5
