156646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú amid-származékok előállítására

3 156646 4 R' R—CON (I) \ H r— -ahol R egy 13—25 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, szintetikus vagy természetes alifás szénhidrogéncsoport, amely esetleg OH csoportot is tartalmazhat — állítunk elő a vér koleszterinszintjét csökkentő gyógyszerkészítménynek hatóanyagaiként. A fenti képletben szereplő R' jel meghatározását alább fogjuk részletesen ismertetni. Az (I) általános képletben szereplő ROO csoport pl. az alábbi zsírsavak bármelyikének az acilgyöke lehet: telített zsírsavak, mint mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, izosztearinsav, arachidinsav, bahénsav, lignocerinsav, cerotmsav és montánsav; és telítetlen zsírsavak, mint tsuzu-sav maradékok, fizetolajsav, mirisztolajsav, pentadecén-8-karbon$av, petroszelinsav, olajsav, elaidinsav, vakcénsav, gadolajsav, erukasav, brasszidénsav, szelaholsav, linolsav, linolénsav, faolaj zsírsav, ricinolajsav, parinarsav, aradhidonsav, ikozatetraénsav, ikozapentaénsav, dokozapentaénsav, .kendermag olaj zsírsav, lenmagolaj zsírsav, perillaolaj zsírsav, stóraxolajzsírsav, oititikaolajzsírsav, kayaolaj zsírsav, dióolajzsírsav, mákmagolajzsírsav, sáfrányolajzsírsav, görögdinnyemagolajzsírsav, szójababoiajzsírsav, napraforgóolaj zsírsav, rizskorpaolaj zsírsav, tökmagolajzsírsav, kaoliangolaj zsírsav, szezámolajzsírsav, bukdricaolaj zsírsav, repceolajzsírsav, gyapotmagolajzsírsav, olívaolaj zsírsav, kasuolajzsírsav, csubakiolajzsírsav, anyarozsolajzsírsav, ricinusolajzsírsav, földimogyoróolajzsírsav, pálmaolajzsírsáv, pátoaimagolajzsírsav, kakaóbabolajzsírsav, marhaifiaggyúolajzsírsav, disznózsírsav, csontolaj zsírsav, lófaggyúzsírsav, szentjánoskenyérolaj zsírsav, selyemgubóolajzsírsav, cápaolaj zsírsav, tintahalolajzsírsav, szardmíaolajzsírsav, mákrélacsukaolajzsírsav, maikrélaolajzsírsav, tonhalolaj zsírsav, heringolaj zsírsav, trachulusolaj zsírsav, tőkehalolajzsírsav, pisztrángolajzsírsav, szürke-márnaolajzsírsav, tonhalolajzsírsav, menuka olaj zsírsav, mehhadenoiajzsírsav, lepényhalolaj zsírsav, angolnaolajzsírsav, különféle bálnaolajzsírsavak, testolajzsírsav, bőrolajzsírsav, fejalajzsírsav, májolajzsírsav, naaradékolajzsírsavak, tojásolaj zsírsav és hasonló növényi, szárazföldi ill. tengeri állati olajak. Ezenkívül a fenti savak sztereoizomerjei és azon izomerjei, melyek a ke'ttőskötés helyzetében különböznék, szintén felhasználhatók. A fenti savak közül a természetes savak maradékai kívánt esetben telítetlen zsírsav-maradék formájában is jelen lelhetnek, amelyekből a. telített savrészt valamilyen alkalmas módszerrel, például hűtési módszerrel, fcarbamidmódszerrel, átkristályosítással, fémsó-módszerrel, desztiMeióval vagy hasonló módon eltávolítottuk. Az (I) képletben szereplő R' helyettesítő jelentése az alábbi lehet: 2-metiltio-fenil-, 3-me-5 tiltio-f enil-, 4-metíltio-ifenil-, 2-etiltio-fenil-, 3--etiltio-fenil-, 4-etiltio-fenil-, 2-n-propiitio-fenil-, 2-i-prapiltio-ifenil-, 3-n-propiltio-iferdl-, 3-i-propiltio-fenil-, 4-n-propiltio4fenil-, 4-i^propiltkHfenil-, 2-n-butiltio-fenil-, 2-i-butiltioHfenil-, 2-t-10 -butiltio-fenil-, 3-ín-butiltio-fenil-, 3-Wbutiltio-fenil-, 3-t-butiltio-fenil-, 4-n-butütio-<fenü-, 4-i-butiltio-feml-, 4-t-butiltio-fenil-, 2-tio-fenil-, 3--tio-íenil-, 4-tionfenil. A fenti N-helyettesített aeidamidok előállítá-15 sara bármely, a savaim-idok előállítására ismert módszer felhasználható. Így például (I) RGOOH képletű zsírsavat közvetlenül reagáltatunk HNR'H képletű aminnal, dehidratálószer, mint diJhelyettesített kaíbodi-20 imid-származék, p-toluolszuilfonsav, p-toluolszulfonilklorid vagy hasonló jelenlétében, vagy anélkül, vizes vagy szerves oldószerben; (2) , RCOQH képletű zsírsavat RCOX képletű savhalqgemiddé —• ahol X jelentése halogénatom 25 — alakítunk (Organic Synthesis 37, 56) és a kapott savkloridot legalább ekvimoláris mennyiségű HNR'H képletű aminnal hozzuk reakcióba bázikus kondenzálószer jelenlétében; (3) RCQOH képletű zsírsav kis szénatomszámú alkilészterét i0 vagy gliceridjét oldószer és kondenzálószer jelenlétében vagy anélkül közvetlenül HNR'H képletű aminnal reagáltatunk; vagy (4) RCOOH képletű zsírsav (II) képletű vegyes savanhidridjét — ahol R" jelentése 1—4 szénatomszámű 35 alkil- vagy alkoxi-esoport — bázikus kondenzálószer jelenlétében HNR'H képletű aminnal reagáltatjuk. A fenti (1).—i(4) eljárásokban R és R' jelentése a korábbiákban megadott. Az (1)— (4) eljárásmódokat az alábbiakban részletesen 40 ismertetjük. i(l). (a) Á poüpeptidek szintézisére már többen használtak diciklohexil-karbodiimidet, de olyan eljárást még nem írtak le, ahol ilyen nagy szénatomszámú zsírsav amidját állították elő, 45 és így atherosclerosis ellen hatékony szerhez jutottak, ezért a találmány szerinti eljárás igen jelentős. A találmány szerinti eljárás különös előnye az, hogy a kívánt termék szűréssel, és a reakció befejeződéséig levált karbamid elvá-5Q lasztásával, minden különleges művelet nélkül könnyen elkülöníthető, és hogy a levált karbamid, pl. dehidratálásos regenerálás után, újból felhasználható. A találmány szerinti eljárásban használt di-55 -helyettesített karbodiimidek például az alábbiak lehetnek: diizopropilkarbodiimid, difenilkarbodiimid, dicikldhexilkarbodiimid és bármely más díalkil-, dicikloalkil-, vagy di-helyettesített fehilkarbodiimid. A találmány szerinti 60 eljárásban ezek bármelyike egyaránt felhasználható. Az eljárás szerint a zsírsavat, a megfelelő amint és di-helyettesített karbodMmidet például feloldjuk külön-külön szerves oldószerben, 65 mint benzolban, vagy toluolban, valamely szén-2