156643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyzetben szubsztituált 1,2-difenil-3,5-dioxo-pirazolidinek előállítására
156643 Ha az X alkoxicsoportot jelent, akkor a pro-« pionilcsoportot tartalmazó láncban levő CO^esoportot először etiléngliikolM végzett ketál-képzéssel meg kell védeni. A kondenzációt ugyancsak vízmentes, szerves oldószerekben, alkáli- 5 fémalkoholátok — vagy hidridek jelenlétében végzik. A kondenzáció befejezése után a ketálesoportot meg kell bontani (az etiléndioxicsoportot le kell hasítani). Abban az esetben, ha az X helyettesítő halo- 10 génatom, akkor a kondenzációt vízmentes szerves oldószerekben olyan anyagok jelenlétében hajtják végre, amelyek a képződő halogénhidrogént le tudják kötni (pl. piridin). Fenti (I) általános képletű vegyületek előál- 15 Mthaták még az I,i2-djfenil-í3,'5-dioxopirazolid:ineknek az RtCOCHR^CHRgHal képletű yS-halogénketonakkal végzett alkilezése útján, ami azonban meglehetősen nehezen kivitelezhető. Végül előállíthatók a fenti vegyületek az 20 RiCOCR2 =lCHR3 képletű vinilket ónnal- az 1,2--diifenil^3,i5-dioxopirazolidon egy alkálisójával végzett Midhael^addiciója útján, ahol az addiciót egy telített alifás savnak alacsony szénatomszámú alkohollal készült alacsony saénatomszámú 25 észtere pl. etilatcetát és valamely lúgos kémhatású kondenzálószer jelenlétében, felemelt hőmérsékleten, kiváltképpen a reakciókeverék fón-pontján hajtják végre. A vinilketomiak az l,! 2-diifenil-:3,5-dioxopira- s0 zolidinnal való Michael-addiciója látszott a ketoszármazákok előállítására a legalkalmasabb eljárásnak, de az ehlhez szükséges vinilketonok nem állíthatók könnyen elő és nem is elég állandók. 35 A találmány szerinti eljárássál az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 1,2--difenil-!3,i5-dioxopirazolidi:nt a . (II) általános képletű vegyülettel, ahol 40 45 50 Rii Ra és R3 jelentése az (I) képlet szerinti, R4 és R s adott esetben egymással és a nitrogénatommal kapcsolódva heterociklusos gyűrűt alkotó alacsony ailkiilcsoportok, R6 alacsony alkil- vagy fenilalkilgyök, Y savanion, kiváltképpen halogénatom vagy a kénsav anionja, önmagában ismert módon alkilezzük. Az l^-difenil^Sjö-dioxopixazolidiinnek a (II) általános képletű vegyülettel történő alkilezése vízmentes, szerves oldószerben, szervetlen vagy szerves bázikus kénthatású anyagok, pl. 1—5 55 szénatomszámú vízmentes alkanol, előnyösen metanol és valamely alkáliifém-alkoholát előnyösen nátriummetilát jelenlétében, felemelt hőmérsékleten, előnyösen a reakiciókeverék forrpont ján végezhető. 60 A (II) általános képletű kvaternér vegyületeket az RjCOíOHRaiOHRáN^Rg) általános képletű tercier aminők és az ReY általános képletű vegyületek, előnyösen metiljodid vagy dimetilszulfát reakciója útján in situ állíthatjuk elő. 65 A legmegfelelőbb eljárást, vagyis az 1,2-difenu^3,i5-dioxopirazolidinnek a (II) általánas képlet szerinti Mannich bázisok kvaternér vegyületeivel történő alkilezését a találmány sze^rinti eljiárás biztosítja. A Mannich bázisok és ezek kvaternér vegyületei számos olyan ketonból előállíthatók, amelyek a ketawcsoport mellett reakcióképes hidrogénatomot tartalmaznak, a 'ketonok formaldehiddel és szekundér aminokkal, illetve ezek sóival való reagáltatása útján. Az így kapott Mannich bázisok kvaternér vegyülatekké történő átalakulására alkilhalogenidek, álkilszulfátok, vagy alkil-p-toluolszulíonátok használhatók, többnyire metiljodid, benzilklorid vagy diimetilszuilfiát nyernék alkalmazást erre a oélra. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy egészen általános és nagyszámú különböző származék előállítására használható. A kiindulási vegyületek, a Mannich bázisok, könnyen előállíthatók és állandóak. A ketálokat alkalmazó módszerrel szemben a találmány szerinti eljárás előnye abban áll, hogy sokkal egyszerűbben kivitelezhető. A találmány szerinti eljárás a pirazolidinszármazékoknál a 4-ihelyzetbe történő, tetszőleges szubsztinens könnyű bevitelével új, a 3,5--dioxopirazolidinek kémiájában még nem ismertetett módszert képvisel. Ez a módszer különösen olyan származékok előállítására alkalmas, ahol a 4-helyzetben levő szübsztituens keto-icsoportot tartalmaz. Ez a körülmény az előállított termékek farmakológiai hatása szempontjából -igen nagyjelentőségű, mivel ezek a 4-n-butil-származéköfckal ellentétben nemkívánatos, hátrányos mellékhatásokat nem mutatnak. A Miannidh bázisok kvaternér sóinak az 1,2--difenil-3,-i5-dioxopirazolidinnel vagy ennek sóival való reakciója úgy megy végbe, hogy az (I) általános képletű vegyület monoszubsztituált származékai mellett bizonyos arányban a (III) általános képletnek megfelelő djszubsztituált származékok is képződnek, ahol R1; R2 és R3 jelentése az (1) képlet szerinti. A mono- és diszubsztituált származékok aránya a reakcióikörülmények változtatásával, mindenekelőtt a kváternérizáló anyag megválasztásával, a reakcióban résztvevő komponensek keverési sebességével, és a komponensek hőmérsékletével és arányával befolyásolható. Az (I) általános képletű vegyületek monoszubsztituált származékai alkálifémhidroxidokkal vízoldható sókat képeznek, és ez a tulajdonságuk a diszubsztituált származékaktól való elválasztásukra felhasználható. A reakciókeverékben kismennyiségű, át nem alakult 1,2-difenil-3í5-dioxo-pirazolidin is található, amely a terméknek megif elélő oldószerben való átkristályosításával eltávolítható. Mivel az (I) általános képletű vegyület monoszubsztituált származékai a piraaolidin-gyűrűben egy savas jellegű hidrogénatomot tartalmaznak, ezért nemcsak alkálifémihidroxidokkal, 2
