156627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású [(2-metilénalkanoil)-fenoxi]-alkánkarbonsavak előállítására
5 136827 6 megfelelő gyűrűben helyettesített Vagy helyettesítetlen fenoxialkánkarbonsavval reagáltatjuk egy fémhalogenid jelenlétében.. A Friedel— Crafts-reakció előírásai szerint fémhalogenid katalizátorként a Friedel—Carfts-reakció előse- 5 gítésére vízmentes alumíniumkloridot vagy bórtrifluoridot használunk. Ez a reakció gyenge melegítés közberi széndiszulfidos diklórmetános vagy petroléteres oldószerekben könnyen Végbemegy, pl. gőzfürdőit történő melegítés közben a reakcióelegy forrpöntjához közelálló hőmérsékleten. Ha á fenoxialkánkarbonsavas reagens benzolgyűrűje alköxi-csoportokkal van helyettesítve, akkor a Friedel—Crafts-reakció eredményeképpen az alkoxigyök hidroxil-csoporttá alakul át. Az alkoxi-gyököt azonban a szokásos módszerekkel visszaalakíthatjuk, pl. oly módon, hogy a gyűrűben hidroxil-csoporttal szubsztituált fenoxialkánkarbonsavat valamely dialkilszulfáttal, mint pl. dimetilszulfáttal rea-20 gáltatjuk és így a kívánt gyűrűben alkoxi-csoportot tartalmazó fenoxialkánkarbonsavat kialakítjuk. A (IV) általános képletű (alkanoilfenoxi)-alkánkarbonsav előállítására a további alternatív ne lehetőség az, hogy valamely (V) általános képletű gyűrűben hidroxil-csoportot tartalmazó alkanofenont valamely halogénnel szubsztituált alkánkarbonsavval vagy annak egyik észterszármazékával egy bázis jelenlétében reakcióba viszünk. Ily módon a megfelelő (alkanoilfenoxi)- '° -alkánkarbonsavat vagy ennek észterszármazékát kapjuk. Ha a végtermék észterszármazékából áll, akkor azt valamely bázis vizes oldatában, pl. vizes nátriumhidroxidoldatban, hidrolizáljuk és a megfelelő (alkanoilífenoxi)-alkánkarbonsavat c5 kinyerjük. Ez utóbbi reakciót halogénalkánkarbonsavas reakciókomponens felhasználása esetében az E reakcióvázlat ábrázolja. Az E reakcióvázlaton szereplő szubsztituensek közül R, X, m és n jelentése a fentiekkel egyezik, míg X1 halogén-, pl. klór-, brómatom stb. Az eljárásban használható bázisok pl. 1,2-dimetoximetános közegben nátriumhidrid, vizes nátriumhidroxid, benzólos közegben nátriumamid, metanolos közegben nátriummetilát vagy etanolos 45 közegben káliumetilát. Az (alkanoilfenoxi)-alkánkarbonsavas reagensek, főként a (IVa) általános képletű (4-alkanoüfenoxi)-ecetsavak előállítására bevált módszer valamely (4-alkanoil)-alliloxibenzol 50 oxidációjából áll. Ezt az előállítási vázlatot az F reakcióvázlaton ábrázoljuk. Az F reakcióvázlaton szereplő egyes szubsztituensek jelentése a következő: R, X és m jelentése a fentiekkel egyező; 55 R6 és R 7 azonos vagy eltérő szubsztituensek, éspedig hidrogénatomok, rövidszénláncú alku-, pl. metil-, etil- stb. és mononukleáris aril-, pl. fenil-, p-tolil-csoportok stb. A fenti eljárásban bármely oxidálószer fel- 60 használható, amely a (4-alkanoil)-alliloxibenzolban levő allil-csoport karboxil-csoporttá történő oxidálására alkalmas. Megfelélő oxidálószerek pl. a káliümpermanganát, krómtrioxid (vagyis krómsav vagy krómsavanhidrid), natriumkromát, 65 nátriumdikromát, káliumdikromát stb. Az oxidációs reakció lefolytatásánál különösen megfelelő oldószernek bizonyult az aceton, szakemberek számára azonban nyilvánvaló, hogy az oxidációs reakció számos egyéb szerves oldószerben is sikeresen végrehajtható. Az előbbi oxidációs eljárásban használt (4-alkanoil)-alliloxibenzol reakciókomponens könynyen előállítható valamely (IVc) általános képletű 4-halogénfenol alkálifémsójának és a megfelelő allilhalogenidnek reakciójával. A képződött (IVd) általános képletű 4-halogénfenil-alliléter-intermedierből éteres oldatban magnéziumfémsót képezünk, az így elkészített Grignard-reagenst valamely megfelelő aldehiddel, mint pl. valamely RCH2CHO általános képletű aldehiddel, amely képletben R jelentése a fentiekkel egyezik, kezeljük, végül a kapott (IVe) általános képletű 4-(l-hidroxialkil)-fenilallilétert oxidáljuk a kívánt (IVb) általános képletű 4-alkanoilfenil-alliléter előállítása céljából. A (IVa) általános képletű (4-alkanoilfenoxi)-ecetsavnak a (IVb) általános képletű 4-alkanoilfenil-alliléterből oxidációval történő előállításánál használt oxidálószerek ez utóbbi oxidáció során is alkalmazhatók. A (IVd) általános képletű 4-(l-hidroxialkil)-fenil-allilétert azonban a legkedvezőbben krómtrioxid vagy nátriumdikromát katalizátor jelenlétében oxidáljuk a megfelelő (IVa) általános képletű 4-alkanoilfenil-alliléterré. Az utóbbi reakciót a G reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol az egyes szubsztituensek, így R, X, X 1 és m jelentése a fentiekkel egyezik. Az előző éterezési reakciókban reagensként használt, gyűrűben hidroxil-csoporttal helyettesített (V) általános képletű alkanofenonok ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. Az egyik ismert módszer szerint a megfelelő alkanoilhalogenidet valamely (VI) általános képletű gyűrűben helyettesített vagy helyettesítetlen anizollal, fenetollal vagy más analóg éterrel alumíniumklorid jelenlétében valamely megfelelő oldószeres közegben, pl. széndiszulfidban vagy diklórmetánban reakcióba visszük és az így kapott (Va) általános képletű gyűrűben alkoxi-csoporttal szubsztituált alkanof enont a kívánt (V) általános képletű gyűrűben hidroxil-csoporttal szubsztituált alkanofenonná átalakítjuk további alumíniumklorid beadagolásával, melegítés közben. A leírt reakciót a H reakcióvázlaton szemléltetjük, amelyben az egyes szubsztituensek, így R, X, X 1 és m jelentése a fentiekkel egyezik, míg R5 rövidszénláncú alku-, pl. metil-, etilcsoport stb. A gyűrűben hidroxil-csoporttal helyettesített (V) általános képletű alkanofenonok előállítására további lehetőséget jelent, ha a megfelelő fenolból alkanoilhalogeniddel a megfelelő fenolésztert képezzük, a képződött észtert alumíniumkloriddal hevítjük, így a gyűrűben átrendeződés következik be és a kívánt gyűrűben hidroxil-csoporttal szubsztituált alkanofenonok állíthatók elő. Ez a módszer főként 2'-hidroxi-3
