156627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású [(2-metilénalkanoil)-fenoxi]-alkánkarbonsavak előállítására

7 156627 8 alkanof enon reakciókomponensek készítésénél előnyös. Az (V) általános képletű, gyűrűben hidroxilcsoporttal szubsztituált alkanofenonos kiindulóanyagok előállítása lehetővé válik akkor is, ha a megfelelő Grignard-reagenst, pl. az RCH2MgBr általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fentiekkel egyezik, valamely (VII) általános képletű, gyűrűben hidroxil-csoporttal szubsztituált benzaldehid alkiléterével visszük reakcióba, majd a gyűrűben alkoxi-esoporttal szubsztituált (VIII) általános képletű benzilalkoholos intermediert oxidációnak vetjük alá nátriumdíkromát segítségével és az így kapofc (IX) általános képletű gyűrűben alkoxi-esoporttal szubsztituált alkanof enon éter-csoportját alumíniumkloriddal lehasítjuk. Ezt a reakciót K reakcióvázlaton ábrázoljuk, amelyen R, R5, X és m szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyezik. Az említett Grignard-módszer az öszszes (V) általános képletű izomer- (gyűrűben hidroxilezett) alkanofenon reakciókomponens, azaz 2'-, 3'-, 4'-hidroxi-szubsztituált alkanofenon előállítására alkalmas. Különösen kedvezőnek bizonyult azonban ez a reakció a 3'-hidroxialkanofenon izomerek készítésénél. Pl. a 3--formilanizolt a megfelelő Grignard-reagenssel reagáltatjuk, a kapott 3-r.ietoxibenzilalkoholt a megfelelő gyűrűben alkoxilezett alkanofenonná oxidáljuk, végül a metiléter-csoportot lehasítjuk és a kívánt 3'-hidroxialkan>oifenont kinyerjük. Az (V) általános képletű 3'-hidroxialkanofenon-származékok előállítására olyan lehetőség is kínálkozik, hogy a megfelelő alkanofénont szokásos módon, pl. füstölgő salétromsavval 3'-nitroalkanofenon-intermedierré nitráljuk, a nitro-származékot amin-származékká redukáljuk, végül pedig az amin-származékot ismert módon a 3'-hidroxialkanofenonná alakítjuk át. A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek savas addíciós sóinak, észtereinek, amidszármazékainak és minden olyan származéknak előállítására, amely biológiai szempontból elviselhető és farmakológiai szempontból pedig nem vált ki ellentétes fiziológiai hatást. Általában az (I) általános képletű [i(2-metilénalkano:il)-fenoxi]-alkánkarbonsavakkal reakcióba lépő bármely bázisos vegyület, amelynek farmakológiai tulajdonságai nem okoznak ellentétes hatást az adagolásnál, a találmány oltalmi körébe tartozónak tekinthető. A bázisok közül példaképpen megemlítjük a következőket: alkálifém- és alkáliföldfémhidroxidok, alkálifém és alkáliföldfémkarbonátok stb., ammónia, primer-, szekunder- és tercier-aminok, mint monoalkilaminok, dialkilaminok, trialkilaminok stb., nitrogéntartalmú heterociklusos aminők, mint piperidin stb. Az észter- és amid-származékok közül a találmány oltalmi körébe tartoznak pl. az alkilészterek, mint a metil-, etil- és propilészterek stb. és az amidok és monoalkil-, valamint dialkilamid-származékok stb., az N,N-dimetilamid-, N,N-dietilamid-származékok stb. Az észter- és amid-származékok szokásos módszerekkel a megfelelő (I) általános képletű [(2-metilénalkanoil)-fenoxi]-alkánkarbonsavakból, vagy savhalogenid-származékokból a megfelelő alkoholokkal, ammóniával, monoalkil- vagy dialkilamiddal készíthetők. A találmány szerinti (I) általános képletű [(2-metilénalkanoil)-fenoxi]-alkánkarbonsavak előállítására alkalmas új eljárásokat az alábbi kiviteli példák kapcsán részletezzük. Megemlítjük azonban, hogy a kiviteli példákban szereplő vegyületeken kívül számos lehetőség van arra, hogy a példa szerinti eljárásokban szereplő kiindulóanyagok analóg származékokkal helyettesíthetők legyenek. 1. példa 2,3-diklór-4-(2-metilénbutiril)-fenoxiecetsav A lépés: 2,3-diklóranizol. Keverővel, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és 2 db csepegtető-tölcsérrel felszerelt, négynyakú 5 literes gömblombikba 400 g (2,45 mol) 2,3-diklórfenolt és 245 ml (2,45 mól) 10 n nátriumhidroxidot adagolunk. A hőmérséklet 55 °C-ra emelkedik. A reakciókeveréket gőzfürdőn 80—85 °C-ra hevítjük, majd az egyik csepégtetőtölcsérbe 613 ml (6,15 mól) 10 n nátriumhidroxidot, a másikba pedig 814 ml (1083 g, 8,58 mól) dimetilszulfátot készítünk be. A bázist és a dimetilszulfátot együttesen 3,5 óra leforgása alatt keverés közben a reakciókeverékhez csepegtetjük. Beadagolás után a melegítést és keverést még egy óra hosszat folytatjuk. Hevítés után a keveréket hevítjük és 2400 ml vízre öntjük. A vízreöntésnél elváló olaj rövid idő alatt megszilárdul. A szilárd terméket szűrjük és 1000 ml éterben feloldjuk. A szürletet 600 ml éterrel extraháljuk, majd a kétfajta éteres oldatot egyesítjük és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután az étert ledesztilláljuk, a maradékot pedig vákuumexikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. 428 g (98%) 2,3-diklóranizolt kapunk, amelynek olvadáspontja 32—33 °C. B lépés: 2',3'-diklór-4'-hidroxibutirofenon. Mechanikai keverővel, hőmérővel, kalciumkloridos szárítócsővel ellátott visszafolyató hűtővel és Gooch-csőkönyökön keresztül 160 g (1,2 mól) vízmentes alumíniumkloridot tartalmazó Erlenmayer-lombikkal összekötött négynyakú lombikba 128,0 g (1,2 mól) butirilkloridot, 197,7 g (1,11 mól) 2,3-diklóranizolt és 400 ml széndiszulfidot készítünk be. A keveréket jégfürdőn hűtjük, közben pedig kis adagokban álumíniümkloridot adunk, a reakciókeveréket keverjük és az alumíniumklorid beadása közben arra ügyelünk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20—25 °C-ot ne haladja meg. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk, á keveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat még keverésben tartjuk, majd 45 percig vízfürdőn 55 °C-on melegítjük, végül éjjelen át szobahőmérsékleten tároljuk. Állás után 400 ml n-heptánt és 160 g (1,2 mol) alumíniumkloridot adunk hozzá. A hűtőt desztilláláshoz átszereljük, keverés és vízfürdőn való melegítés közben a széndiszulfidot ledesz-10 15 20 25 30 35 40 45 «0 55 60 4