156610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-benzodiazepinek előállítására

156610 gyát képező eljárás egyik foganatosítási módja szerint a (II) képletű vegyületeket savmegkötőszer jelenlétében alakítjuk a (I) képletű vegyületekké. A savmegkötőszert feleslegben ,is alkalmazhatjuk, mikor reakció-közegként is 5 szolgál, melyben a .gyűrűzárás lejátszódik. Ez. zel az egyszerű intézkedéssel a reakciót egyetlen anyag jelenlétében hajthatjuk végre, mely egyidejűleg kettős feladatot lát el: egyrészt savmegkötőszer, másrészt reakcióközeg. A .gyű- 10 rűzárást előnyösen azonban oly módon végezzük el, hogy a (II) képletű vegyületet oldószer és/vagy savmegkötőszer alkalmazása nélkül melegítjük. Ennél a munkamódszernél előnyösen keverést alkalmazunk. Eljárásunk további, 15 azonban kevésbé előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót inert szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. E célra pl. az alábbi oldószerek alkalmazhatók: xilol, toluol stb., halogénezett aromás szénhidrogének, pl. klór- 20 benzol, stb.; dimetilforimamid, dimetilszulfoxid, kinolin, kis szénatomszámú alkanolok, pl. metanol; éterek, pl. bisz-(2-metoxietil)-éter és bármely alkalmas inert szerves oldószer. A gyűrűzárást előnyösen kb. 50 C° és kb. 250 C° kö- 25 zötti hőmérséklet-tartományban végezzük el. A (II) képletű vegyületek két izomer alakban, azaz a szín-formában és az anti-formában lehetnek jelen. A megfelelő izomer-elegy szétválasztható és mindkét kapott sztereoizomer a 30 fentiekben ismertetett módon (I) képletű vegyületekké ciklizálható. Az izomer-elegy előzetes szétválasztása nélkül is felhasználható az (I) képletű vegyületek előállításához. A (II) képletű vegyületek új anyagok, me- 35 lyek a gyógyászati szempontból jelentős (I) képletű vegyületek előállítására felhasználhatók. A (II) képletű vegyületek előállítása oly módon történhet, hcjgy az első lépésben valamely (III) általános képletű vegyületet (mely 40 képletben R1; R2 és R3 jelentése a fent megadott és Z jelentése oxigénatom, -NH vagy -N-kis szénatomszámú alkil-csoport) valamely (IV) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben R4 jelentése a fent meg- 45 adott), mikoris valamely (V) képletű vegyülethez jutunk (mely képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott). A (III) képletű vegyületek közül a Z helyén oxigénatomot vagy -NH-csoportot tartalmazó 50 származékok előnyösek. A (II) képletű vegyületek fenti szintézisének első lépése bármely alkalmas hőmérsékleten és nyomás mellett elvégezhető, a reakciókörülmények tehát ennél a reakció-lépésnél nem döntő 55 jelentőségű tényezők. Az eljárásnál azonban előnyösen magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk, pl. a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén. Az eljárás egyik foganatosítási módja szerint a (III) képletű vegyületet valamely (IV) 60 képletű vegyülettel melegítjük. A (IV) képletű vegyület feleslegben is alkalmazható, amikori s egyidejűleg a reakció-közegként is szolgál. Eljárásunk további, kevésbé előnyös foganatosítási. módja szerint a reakciót oldószer (pl. xilol, 65 magasabb szénatomszámú alkanolok, mint hexanol, stb.) jelenlétében végezhetjük el. Megjegyezzük, hogy ezen eljárási lépés egyik foganatosítási módjánál sem alkalmazhatunk olyan magas hőmérsékletet, mely oldószerveszteséget idézne elő, vagy a reagensek, ill. a reakció-termék bomlásához vezetne. A fenti szintézis-út második- lépésében a (V) képletű vegyületet olyan reagenssel hozzuk reakcióba, mely az (V) képletű vegyületekben levő végállású hidroxi-csoport megfelelő ki-' lépő-csoportra történő lecserélésre alkalmas. A reakció (II) képletű vegyületek képződéséhez vezet. Találmányunk szerint a kilépő-csoport bármely olyan csoport lehet, mely az eljárás további szakaszában továbbalakítható. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint X jelentése klóratom vagy brómatom. A (V) képletű vegyületek végállású hidroxi-csoport jának brómra vagy klórra történő lecserélését (azaz X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (II) képletű vegyületek előállítását) előnyösen oly módon hajthatjuk végre, hogy az (V) képletű vegyületeket az említett kilépő-csoportok bevitelére alkalmas reagensekkel, pl. tionilbromiddal, foszfortribromiddal stb. hozzuk reakcióba. A reakciót előnyösen inert szerves oldószer (pl. metilén-klorid) jelenlétében és magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén) végezhetjük el. A szakember számára nyilvánvaló, hogy X bármely más alkalmas kilépő-csoportot is képviselhet; így X a fentieken kívül más halogénatomot, arilszulfonil-csóportot (pl. tozil), alkilszulfonil-csoportot (pl. mezil, stb.) is jelenthet. Az X-csoporttal szemben támasztott egyetlen követelmény, hogy találmányunk céljának eleget tegyen, azaz a (II) képletű vegyületek (I) képletű vegyületekhez vezető gyűrűzárását lehetővé tegye. Az (V) képletű vegyületekben a kilépő-csoport előnyösen tionilklorid, tionilbromid, foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, foszfortribromid, p-toluol-szulfonilklorid és metánszulf onsavklorid alkalmazásával alakítható ki. Ily módon a megfelelő (II) képletű vegyületekhez jutunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 0,25 g 2-(2-amino-5^klór-«-fenilbenzilidénamino)-etilkloridot nyitott kémcsőben 150 C°-os forró olaj fürdőbe helyezünk és keverés közben 20 percen át melegítünk. Az anyag megolvad és újra megdermed. Narancsszínű szilárd maszsza alakjában nyers 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-hidroklo'ridot kapunk. Ebből a vegyületből a megfelelő bázist oly módon szabadítjuk fel, hogy a szilárd masszát híg nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, metilénkloriddal extraháljuk és a 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint az extraktbólsár-2