156543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroid kenőcs előállítására
3 156543 4 fázisában stabilan oldatban tartható semleges körüli (6—8) pH értéken is, ha a semleges oldatot a savval képezett addíciós só vizes oldatából, semlegesítés és nem-ionos felületaktív anyag hozzáadása útján készítjük és az így kapott semleges oldatot friss állapotban bekeverjük az ugyanolyan emulgeátorral frissen elkészített kenőcs emulzióba. Ilyen körülmények között nemcsak a nem-ionos emulgeátor szolubilizáló hatása érvényesül, hanem lényeges mértékben hozzájárul a semleges oldat stabilitásának biztosításához a vizes fázisban finoman diszpergált zsírcseppeknek a H+ -ionok disszociációját gátló hatása is. Alapkenőcsként a találmány szerinti kortikoszteroid esetében olyan „olaj-vízben" típusú emulziót képező, viszonylag nagy víztartalmú, a bőr zsírköpenyére is oldó, ill. szolubilizáló hatású és egyebekben is az általános bőrgyógyászati követelményeket kielégítő kenőcs alkalmazható, melynek sem az alapanyagai, sem az emulgátora a szteroid molekulára sem adszorbeáló, sem egyéb a gyógyszer hatás csökkenését vagy a felszívódás gátlását okozó hatással nincs. Ezeket a követelményeket általában a glicerint, propilenglikolt és vagy parafinolajat és további, a bőrgyógyászati kenőcsökben szokásos adalékokat (gyapjúzsír, cetilalkohol, stearin, koleszterin, vazelin) a kívánt konzisztencia eléréséhez szükséges mennyiségi arányban tartalmazó, 40—70% víztartalmú, 5—8 pH értékű alap-kenőcsök elégítik ki, amelyek emulgátorként pl. pölioxietilénszorbitán zsírsavésztereket, zsíralkoholszulfátokat, polietilénglikol-zsírsavésztereket és hasonló, a hatóanyaggal nem reagáló felületaktív anyagokat tartalmaznak 1—10% mennyiségi arányban. A kortikioszteroid-kienőcs elkészítése tehát a találmány értelmében úgy történik, hogy az alapkenőcs zslrfázisának anyagait, pl. a parafinolajat, gyapjúzsírt és stearint 70° C körüli hőmérsékleten összeolvasztjuk, a vízfázist külön készítjük el oly módon, hogy a számított mennyiségű vízben először a vízben oldódó oldalékanyagokat (pl. a tartósítószerként alkalmazott 0,1—0,25% nipagint) oldjuk, az oldat pH-értékét a szükséghez képest pl. nátriumhidroxid vagy sósav hozzáadásával 6 és 8 közé állítjuk be és a semleges vizes oldathoz hozzáadjuk az alkalmazni kívánt emulgátort is. Az így elkészített vizes fázis egy részét félretesszük a hatóanyagként alkalmazásra kerülő 21-dezoxi-21-N/N'-metilpiperazino/-prednizolon oldására, a többiekhez pedig 70° C körüli hőmérsékleten állandó keverés közben hozzáadjuk az ugyanilyen hőmérsékletű megolvasztott zsírfázist és a keverést a homogén kenőcs szerkezet kialakulásáig folytatjuk. A vizes fázis félretett részében feloldjuk a vízben oldható addíciós só, előnyösen hidroklorid alakjában alkalmazott 21-dezoxi-21-N/N'metilpiperazino/-prednizolon hatóanyagot (a kész kenőcs súlyára számítva 0,2—0,5% előnyösen 0,25% mennyiségben), az oldat pH-értékét újból 6 és 8 közöttire állítjuk be (célszerűen híg nátriumhidroxidoldattal), majd így az oldatot enyhén, legfeljebb 40 C°-ig felmelegített állapotban hozzákeverjük az ugyancsak 40° C körüli hőmérsékletű, fenti módon elkészített alapkenőcshöz és a keverést a kenőcs kihűléséig foly-5 tatjuk. A találmány szerinti eljárással a fenti módon elkészített kortikoszteroid-kenőcsben, amely a kortikoszteroid hatóanyagot a leírt elkészítési mód következtében a homogén vizes fázisban oldott alakban tartalmazza, a kortikoszteroid hatása a homogén fizikai állapot folytán sokkal kedvezőbben érvényesül, mint az eddig ismert — finoman elosztott szilárd hatóanyagot szuszpenzió alakjában tartalmazó kenőcsök esetében. Ennek kimutatására összehasonlító farmakológiai kísérleteket folytattunk le az alábbi módon: A vizsgálatokat Wistar-törzsű, 180—200 g súlyú hím patkányokon végeztük; öszehasonlításul a jelenleg forgalomban levő, 0,5% hatóanyagtartalmú prednizolon-kenőcsöt alkalmaztuk. A patkányok törzsét szőrtelenítés után azonos nagyságú területen egyenletesen bekentük a találmány szerinti, 0,5% hatóanyagtartalmú homogén kenőcs 100 mg mennyiségével, ül. 100 mg ismert 0,5% hatóanyagtartalmú prednizolon-kenőccsel. Az állatok perifériás véréből vett minták vizsgálata szerint a találmány szerinti kenőcs alkalmazása esetén 30 perccel a felkenés után a plazma 8 gamma/l 00 ml kortikoszteroidot tartalmazott és 240 perc elteltével is még 6 gamma/100 ml plazma-szint volt kimutatható. Az ismert prednizolon-kenőccsel kezelt állatok vérében egyáltalán nem sikerült prednizolont kimutatni. Ugyanakkor vizsgáltuk a kezelt állatok 15 óra alatt összegyűjtött vizeletében a kortikoszteroid mennyiségét. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti kenőccsel kezelt állatok vizeletében a hatóanyag mennyisége mintegy háromszorosa volt az ismert prednizolon-kenőccsel kezelt állatok vizeletében talált mennyiségnek. A fenti farmakológiai eredmények alapján a találmány szerinti eljárással készült, 0,25% hatóanyagtartalmú kenőccsel klinikai kísérleteket is végeztünk. A klinikai eredmények a várakozásnak megfelelően nemcsak a hatóanyag kiváló felszívódását és a kétszer akkora hatóanyagtartalmú, 0,5%-os prednizolon-kenőccsel legalább is egyenértékű hatékonyságot igazolták, hanem egyúttal megmutatták a találmány szerinti kenőcsnek a hatóanyagként alkalmazott 21-dezoxi-21-N/N'-metilpiperazino/-prednizolon molekulájának az eddig alkalmazott glukokortikoszteroidokétől eltérő szerkezetéből adódó újszerű pozitív hatását is. így egyértelműen megállapítható volt, hogy míg a prednizolont vagy más glukokortikoidot tartalmazó kenőcsökkel történő kezeléssel nőgyógyászati eredetű pruritus vulvae kórkép nem, vagy csak kevéssé befolyásolható, addig a találmány szerint előállított kenőccsel történő kezelés a panaszok rövid idő alatt történő megszűnését eredményezte. A hatás nem várt módon tartósnak bizonyult és a kezelés megszüntetésével sem tértek vissza a panaszok. Hasonló módon jó eredményt tapasztaltunk az eddig ismert gyógyító eljárásokkal szemben rend-15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2
