156542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-cikloalkilmetil-savamidok előállítására
3 156542 4 majd a savamidok litiumalumíniumhidriddel történő redukciója útján valósítottuk meg és hasonló módon előállítottuk az analóg ciklopentán-származékokat, valamint egy említett cikloalkil-metilaminok nitrogénen alkilezétt, aralkilezett, ül. arilezett származékait és mindezeknek a vegyületeknek az N-acilezett származékait is; ez utóbbiak új, az irodalomban eddig le nem írt vegyületek. Azt találtuk, hogy ezek az új N-cikloalkilmetilsavamidok, amelyek az 5 vagy 6-tagú cikloalkil-gyűrű 2-helyzetében hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve és amelyek a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők — e képletben Rí hidrogénatomot vagy alkil-, cikloalkil-, fenil-, helyettesített fenil-, benzil- vagy helyettesített benzilgyököt, R-2 alkil-, cikloalkil-, fenil- vagy helyettesített ifenilgyölköt, X hidrogén-, fluor-, klór-, hróm- vagy jódatomot, hidroxil- vagy -OR (ahol R az Rí alatt felsorolt helyettesítők valamelyikét jelentheti) csoportot képvisel, . , n = 1 vagy 2 — igen kifejezett központi idegrendszeri nyugtató hatással rendelkeznek és a gyógyászatban elsősorban az epilepszia kezelésére lehetnek előnyösen alkalmazhatók. Különös előnyük, hogy terápiás arányuk (a hatásos és a toxikus anyag hányadosa) nagy; e szempontból felülmúlják a jelenleg ilyen célra alkalmazott vegyületeket. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű ciklopentilvagy ciklohexilmetilamint — ahol Rt, X és n a fenti jelentésűek — önmagában ismert módon N-acilezünk a —CO—R2 acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel, és/vagy b) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek X helyén halogénatomot vagy —OR csoportot tartalmaznak, a megfelelő, de X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját önmagában ismert módon halogénatomra cseréljük ki vagy az R csoporttal éterezzük. A (II) általános képletű vegyületek N-acilezése bármely e célra alkalmas módszerrel, célszerűen a bevinni kívánt acilgyöknek megfelelő savkloriddal történhet. Az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidroxil csoportjának halogénatomra való kicserélése szintén a szokásos módszerekkel, vagy közvetlenül, pl. tionilhalogeniddel, vagy közvetett úton, pl. p-toluölszulfonilcsoiporton keresztül folytatható le. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek közül azok, amelyek X helyén valamely hidrogéntől különböző helyettesítőt tartalmaznak, az aliciklusos gyűrű 1- és 2-helyzetéhez kapcsolódó helyettesítők viszonylagos helyzetének megfelelően cisz- vagy transz-diasztereoizomér alakokban létezhetnek. Mind a tiszta cisz- ill. transz-izomérnek, mind a két izomért egymás meFett tartalmazó diasztereoizomér-elegy éknek a megfelelő konfigurációjú kiindulóanyagokból történő előállítása szintén a jelen találmány körébe tartozik. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiul szolgáló (II) általános képletű ciklopentil- ill, ciklohexilmetilaminok vagy már ismert vegyületek, vagy önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az oly (II) általános képletű vegyületek, amelyek az aminocsoporton, Rí helyén valamely hidrogénatomtól különböző helyettesítőt tartalmaznak, pl. a szabad NH2-csoportot tartalmazó megfelelő cikloalkilmetilaminokból állíthatók elő, az R[ csoport bevitelére alkalmas, önmagukban ismert N-alkilezési ill. N-arilezési módszerekkel. Előállíthatók azonban az ilyen N-monoszubsztituált (II) általános képletű vegyületek közvetlenül is, oly módon, hogy a megfelelő aliciklusos karbonsavból, pl. cisz- vagy transzhexahidroszalicilsavból, a kívánt Rí—NH2 aminnal a megfelelő (III) általános képletű amidot képezzük és ebből a karbonilcsoport pl. litiumalumíniumhidriddel történő redukciója útján kapjuk a kívánt (II) általános képletű kiindulóanyagot. A szabad aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, amelyekben tehát Ry helyén hidrogénatom áll, pl. a megfelelő karbonsavnitrilből állíthatók elő katalitikus hidrogénezéssel vagy más ismert módszerrel történő redukció útján. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon, a szokásos szilárd vagy folyékony vivőanyagok és/vagy más gyógyszerészeti segédanyagok, pl. kötőanyagok, simítószerek, bevonóanyagok stb. alkalmazásával alakíthatók orális, enteriális vagy parenterális (beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekké. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. Példa Cisz-2-aminometil-ciklohexanol. Keverővel és visszafolyató hűtővel ellátott 2 l-es háromnyakú gömblombikba bevitt 1,2 1 absz. éterben elszuszpendálunk 15,0 g (0,10,5 mól) cisz-:2-oxiciklohexán-karbonsavamidot és kb. egy óra alatt 9,0 g (0,237 mól) LiAlH4 -et adagolunk-hozzá. Az enyhe forrásiban tartott reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez hűtés közben 15 ml vizet, 15 ml 15%-os NaOH-ot, majd 30 ml vizet csepegtetünk. A képződött csapadékot 15 perc keverés után kiszűrjük. A szűrletet és a csapadék éter es utánmosásakor kapott éíeres oldatot KOH-on történő szárítás után bepárolva a cisz-2-aminometil-ciklohexanol zöldes színű, később átdermedő olaj formájában ínarad vissza (11,8 g, 87,2%), mely további tisztítás nélkül savamid készítésre elegendő tisztaságú. Hidrokloridja alkohol-éterből jól fejlett fehér kristálylapok formájában kristályosodik. Op.: 182,5—183 C°. . . ' 10 15 20 25 cO 35 40 45 50 55 60 2
