156506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinvegyületek előállítására
156506 9 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az elegyet elválasztjuk és az oldószert a szerves fázisból lehajtjuk. A visszamaradó szilárd anyagot 200 ml éterben oldjuk és az oldatot semleges alumíniumoxidon (Woelm, 1. fok, 250 g) vezetjük át. Az eluátumból az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és petroléter (f. p: 60—80 C°) elegyéből kristályosítjuk. Az ilymódon kapott 6-(4--klórfenil)-2 cianometil-piridin 80—82 C°-on olvad. 5. példa 0,15 g metil-6-(4-klórfenil)-pirid-2-il-acetátot 1 ml metanol és 1 ml n vizes nátriumhidroxid elegyében oldunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanol ledesztillálása után a vizes oldatot 1 ml vízzel hígítjuk, jéggel hűtjük és a csapadékkiválás teljessé válásáig jégecetet csepegtetünk hozzá. A kristályos csapadékot szűréssel elválasztjuk, desztillált vízzel mossuk és aceton-petroléter (f. p: 60—80 C°) elegyből szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon kristályosítjuk. Az ily módon kapott 6-J(4-klónfeml)~pirid-i2-il-ecetsav 98—100 C°-on olvad (bomlás). 6. példa 6,05 g 5-(4-klórfenil)-3-cianometil-2-metil-piridint 50 ml 10%-os, 2:1 arányú etanol-víz elegyben képezett káliumhidroxid-oldattal 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A lehűtött oldatot kb. 120 ml vízzel hígítjuk és az etanol nagyrészét vákuumban ledesztilláljuk. A vizes oldatot éterrel mossuk, derítőszénnel kezeljük, szűrjük és a szűrlet pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk. A kiváló 5^(4-klár-fenil)-2Hmetiil^pirid-3-iil^ecets]av mietanolos kristályosítás után 207—209 C°-on olvad (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 5-(4-klór-feni;l)-3Jcianometil-2-!metil-ipiridint a következőképpen állíthatjuk elő': 110 ml foszforkloridot keverés közben 146 g száraz dimetilformamidhoz adunk, miközben a hőmérsékletet jégfürdős hűtéssel 30 C° alatt tartjuk. Az elegyhez 68,2 g 4-klórfenil-ecetsavat adunk és az oldatot 6 órán át 70 C°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és óvatosan kb. 400 g zúzott jégre öntjük. A kapott vizes oldatot só-jég fürdőben 10 C° alá hűtjük, miközben a pH-t 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 7-re állítjuk be. 600 g szilárd káliumkarbonátot, kb. 250 ml benzolt és a feloldódás megkönnyítéséhez szükségesnél több vizet adunk hozzá, majd az elegyet 2 órán át 70 C°-on keverjük. A benzolt hidegen elválasztjuk, és a vizes fázis két további benzolos extraktjával egyesítjük. A benzolos extraktokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olaj állás közben megszilárdul és széntetrakloridos kristályosítás után 119—121 C°-on olvadó a-(4-klórfenil)-/?-dimetilaimiinopi, opená l l't kapunk. 62,7 g a^(4-kló:r-fenil)-/?-dimetilamin'0ipi ropenált 100 ml alkoholmentes kloroformban oldunk és az oldatot keverés közben 50 g foszgén 80 ml kloroformmal képezett 10 C° alatt tartott oldatához csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az illékony anyagot vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat kb. 250 ml éterrel és kb. 300 ml vízzel elegyítjük, majd az éteres oldatot elválasztjuk és a vizes fázis két további éteres extraktjával egyesítjük. Az éteres oldatot vízzel, híg nátriumkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában /?-klór-a-(4-klórfenil)-propenál marad vissza, mely lehűléskor megszilárdul és 38—42 C°-on olvad. A termék, tároláskor instabil és ezért a szintézis következő lépéséhez további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk. 44,0 g. /3-klór-a-(4-klór-fenil)-propenál, 68,5 g etil-^-asminokrotonát és 600 ml ciMohexén elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 9 órán át forraljuk. A kismennyiségű szilárd anyagot hidegen kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot száraz éterben oldjuk és a kiválás teljessé válásáig lassan etanolos sósavat adunk hozzá. Az ily módon kapott hidrokloridot szűréssel összegyűjtjük és a kellő lúgosság biztosításához elegendő káliumhidroxidot tartalmazó vízzel elegyítjük. A bázist éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott etil-5-(4--klórfenil)-2-metil~piridin-3-karboxilát 2:1 arányú etanol: víz elegyből történő kristályosítás után 72—73 C°on olvad. 22,0 g etil-5-(4~klórfenil)-2-metilpiridin-3-karboxilát 200 ml száraz éterrel képezett oldatát keverés közben 5—10 C°-on lassan, 3,8 g lítiumalumíniumhidriáhez adjuk li20 ml száraz éterben. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd sós-jég fürdőn lehűtjük, miközben óvatosan 200 mi vizet adunk hozzá. Az étert vákuumban ledesztilláljuk, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, majd etilacetáttal a szilárd anyag feloldódásának befejeződéséig eldörzsöljük Az etilacetátos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd maradék benzolos kristályosítása után 135—136 C°-on olvadó 5-(4-klórfenil)-3-hidroximetil-2-metil-piridint kapunk. 7,2 ml tionilklorid 20 ml metiléndikloriddal képezett oldatát keverés köziben 15,4 g 5-(4J klórfenil)-3~hidroximetil-2-metil-piridin 135 ml metiléndikloriddal képezett szuszpenziójához csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet 20—25 C°-on tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot jeges vízzel és annyi káliumhidroxiddal kezeljük, hogy a pH 10 10 15 20 25 S0 ótJ 40 45 50 55 60 5
