156500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepinopiridoindol-származékok előállítására

156500 hogy a hidrazont a reakcióelegyből izoláljuk és ezután ciklizáljuk valamely savas ciklizálószer (pl. jégecet, foszforsav vagy tömény kénsav) segítségével. Amennyiben ciklizálószerként foszforsavat vagy tömény kénsavat alkalmazunk, a gyűrűzárást előnyösen inert szerves oldószer (pl. valamely kis szénatoimszárnú alkanol, pl. etanol) jelenlétében végezzük el. Az (I) képletű bázisok savaddiciós sói az e célra használatos szervetlen savakkal (pl. sósav, brómhidrogén, kénsav vagy foszforsav) vagy szerves savakkal (pl. ecetsav, fumársav, citromsav, borostyánlkősav, p-toluolszulfonsav és metánszulfonsav) képezett sók lehetnek. A tanulmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) képletű benzazepinopiridoindol-származékok és savaddiciós sóik a központi idegrendszerre kifejezett csillapító hatást fejtenek ki és szedatív valamint tramkivi'lláns szerként alkalmazhatók. A központi idegrendszerre gyakorolt csillapító hatás különösen a 3-helyzetű nitrogénatomon metil- vagy etil-szübsztituenst tartalmazó vegyületeknél kifejezett. Az (I) képletű benzazepinopiridoindol-szármiazékok antiszerotonin-hatással is rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatók. Hordozóanyaként pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin stb. alkalmazhatók. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, • szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emiulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 27,5 g (0,1 mól) N-amino-2,!8-dimetil-iminodilbenzil-hidroiklorid 100 ml etanollal képezett oldatát 11,3 g (0,1 mól) l-metil-piperidon-(4)-el kezeljük. A kapott elegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, kb. 40 C°-ra hűtjük majd rázatás és (keverés közben óvatosan 40,5 ml (0,il25 mól) 3 n etanolos sósavval elegyítjük, mikoris exoterm reakció játszódik le és ammóniumklorid válik ki. A kapott elegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, forrón szűrjük és hűlni hagyjuk, a kiváló kristályos anyagot szűrjük és kismeinnyiségű etanollal mossuk. Az anyalúg bepárlása útján nyert további anyaggal együtt öszszesen '21,9 g reafeeióterméket kapunk. A kapott terméket ammóniával és benzollal kezeljük, majd a benzolos réteget bepároljuk. A maradék acetonos kristályosítása után 125—127 C°-on olvadó 3,6,1,1 -trimetil-l,2,!3,4,'8,9Mhexa!hidro-(l)-benzazapino {3,2,141, i) pirido (4,343) indolt kapunk. A bázisból készített hidroklorid etanol/ éter elegyből történő kristályosítás után 264— 5 2:65 C°-on olvadó fehér kristályoikat képez. A hidroklorid kris'tályalkoholt tartalmaz, mely vákuumban történő szárítás útján eltávolítható. A termék metánszulfonátja 245—247 C°-on olvad. A fenti eljárással analóg módon az alábbi ve-10 gyületek is előállíthatók: 3-etilJ6,ll-diimetil-l,2,3,4,8,:94iexahidro^l)-benzazepino (3,2,1-h, i) pirido (4,34)) indol; o. p.: 119—121 C°. A vegyület hidrokloridrja 275—279 C°-on olvad. 15 3-butil41,ll-vdiimetilJl ,:2,i3,4,i8,94iexaíhidro-(l)-benzazepino-i(3,!2,l-ih, i) pirido (4,34)) indolmetánszulfonát, o. p: 252—253 C°. A fenti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált N-amino-2,8-dimetil-iminodibenzil-hid-20 rokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 223,3 g (1,0 mól) 2,8-dimetil-imáinodibenzilt 2230 ml N,N-dirnetilformamidban oldunk, majd a kapott oldatot 7i6 g (1,1 mól) nátriumai trittel elegyítjük. Az elegyet ezután kb. 5 C°-on keve-25 rés közben 30—00 perc alatt 1000 ml (2 mól) 2 n sósavval elegyítjük. A keverést a hűtőfürdő eltávolítása után 30 percig folytatjuk, majd az elegyet 3000 ml vízben öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és jéghideg etanollal mossuk és 20 vákuumban szárítjuk. Vörösesbarna, kb. 117 C°-on olvadó por alakjában 242 g N-nitrozo-2,8--dimetil-iminodibenzilt kapunk. A termék kromatográfiás úton tisztított mintája 127—129 C° -on olvad. 252,3 g (1,0 mól) N-nitrozo-2,8-dís5 metil-iminodibenzil 900—1000 ml száraz tetrahidroifuránnal képezett oldatát keverés közben kb. 1 óra alatt 43,7 g (1,15 mól) litiumalumíniumhidrid és 900-1000 ml száraz éter szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét kezdetben melegítéssel, majd szükség esetén hűtéssel 23 C°-on tartjuk. A kapott elegyet 15 percen át keverjük, majd a litiumalumíniuimihidrid-ifelesleget szokásos módon megbontjuk. A kapott szervetlen csapadékot szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A mar'adékot 300 .ml éterben oldjuk és az oldatot nitrogénatmoszférában erős keverés és hűtés közben 1000 ml 2 n sósavval elegyítjük. A kapott csapadékot szűrjük, éterrel és 2 n sósavval mossuk és vákuumban' szárítjuk. Fehéres, kb. 131 C°-on olvadó szilárd anyag alakjában 225 g N-amino-2,8-dimetiliininodibenzil-hidrokloridot kapunk. A termék olvadáspontja átkristályosítás után 131—133 C° (bomlás közben). 45 50 55 2. példa 8,25 g (0,03 mól) M-amino-2,8-dimetil-iminodibenzil-hidroklorid, 5,85 g (0,03 mól) 1-propil-piperidon-(4)-hidroklorid-monohidrát és 30 ml 60 etanol elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet az ammóniumklorid eltávolítása céljából forrón szűrjük és a szürletet azonos térfogatú éterrel kezeljük. A nyers 3-propiP6,ll-idiimetil-l,2,!3,4,8,!

9-(55 Jhexaihidro-i(il)4ienzazäapino-(3^2,14i,i)

J.pirido-(4,-1