156500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepinopiridoindol-származékok előállítására
156500 3-b)-indolhidroklorid állás közben kristályosodik. A kapott hidrokloridot híg ammóniával kezeljük és a felszabaduló bázist benzollal extraháljuk. A benzoics extrakt bepárlásakor 4,2 g világosbarna, .sűrűnfolyó masszát kapunk, melynek izopropanolos kristályosítása után 120 C°-on olvdó fehér szilárd anyag alakjában 3-propil-6,ll-dirnetil-l,2,3,4,8,9-hexahidro-(l)-benzazepino(3,2,l-h,i)-pirido(4,3-b) indolt nyerünk. A termék metánszulfonátja 225 C°-on olvad. A 6,ll-dimetil-l,2,3,4,8,9-hexahidro-(l)-benzazepin.o(3,2,l-h,i)-pirido(4,3-b) indol-metánszulfonátot (o. p: 229—231 C°) a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált N-amino-2,8-dimétil-iminodifoenzíil-hidr oklorid előállítása a kvetkezőképpen történhet: 3 g 50%-os petróleumos nátriumhidrid-diszperziót a petróleum eltávolítása céljából benzinnel mosunk és nitrogénatmoszférában vízmentes körülmények között 50 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal 65 C°-on a hidrogénfejlődés megszűnéséig melegítünk (kb. 90 perc). Az ily módon kapott dimetilszuilfoxiid-nátriiumszárimíazék oldathoz 1.1,Ifi ,g (0,0,6 mól) száraz dimetil-iminodiibenzil 50 ml diimetilszulfoxidban képezett oldatát adjuk. Az elegyet 40 C°-on 90 percen át keverjük, majd Sízoíbalhőimérsékletre hűtjük, mikoris a 2,, 8-d : Í!metil-iiminodibenzil-nátriuimsó sötétvörös oldatát kapjuk. Az oldatot erős keverés közben cseppenként 45 perc alatt 0,045 mól klóramin 135 ml éterrel képezett oldatával elegyítjük, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 15—20 C°-on tartjuk. Az adagolás alatt az elegy színe elhalványodik. A kapott elegyet egy éjjelen át keverjük, majd óvatosan 200 ml vízzel elegyítjük. A vizes lúgos fázist elválasztjuk és 2X100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktokat a visszamaradó dimetiilszulfoxid eltávolítása céljából 2X100 ml vízzel .mossuk, 0 C°-ra hűtjük és erős keverés közben lassan 50 ml hideg 5 n sósavval elegyítjük. A csapadékot 15 perc múlva szűrjük, 20 ml 2 n sósavval és 5X50 ml éterrel mossuk, majd foszforpentoxid felett szárítjuk. A kapott termék 3,5 ,g szürke színű N-amino-2,8-dimetil-iminodibenzil-ihidroklorid. O. p: 13ll C° (bomlás közben). Az éteres anyalúgból 7,6 g reagállatlan 2,8-dímetil-iminodibenzil nyerhető ki. 3. példa 50 mg 3,6,ll-trimetil-l,2,3,4,8,9-hexahidro-(l)-benzazepi.no (3,2,l-h,i) pirido (4,3,-b) indolt, 125 mg Ikukoricakeményítőt, 270 mg kalciumfoszfátot és 1 mg magnézruímsztearátot tartalmazó tablettákat készítünk oly módon, hogy a komponenseket tapintott fény mellett, fényt át nem eresztő berendezésben bensőségesen összekeverjük, a képződő termékeket préseljük, granulál-25 juk és a granulákat tablettákká préseljük. Az egyes tabletták súlya 446 mg. 4. példa 5 25 mg 3,6,ll-trimetil-l,2,3,4,8,9-hexahidro-(l)benzazepino-(3,2,l-h,i) pirido (4,3-b) indolt, 155 mg tejcukrot, 30 mg kukoricakeményítőt és 5 mg talkumot tartalmazó zselatirakapszulákat készítünk. 10 Szabadalmi igénypontok: 1. EÍjárás (I) általános képletű benzazepinopiridoindol-szárimazákok (mely képletben R je-15 lentése hidrogénatom vagy egyenesláneú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport) és savakkal képezett addiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy N-amino-2,8-dimetil-iminodibenzilt vagy savaddiciós sóját valamely (II) általános -. képletű ketonnal (mely képletben R jelentése a fent megadott) vagy savaddiciós sójával reagáltatjuk, a kapott reakció-terméket szükség esetén valamely ciklizálószerrel kezeljük és a kapott savaddiciós sót kívánt esetben a szabad bázissá vagy más savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy N-aminoH2,8--dimetil-iminoidibenzilt vagy savaddiciós sóját valamely (II) képletű ketonnal (mely képletben R jelentése metil- vagy etil-csoport) vagy savaddiciós sójával hozunk reakcióba. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy mind az N-amino-2,8-dimetil-iminodibenzilt, mind a ketont savaddiciós só formájában alkalmazzuk. 35 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy savaddiciós sóként a hidrokloridokat alkalmazzuk. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatos! tási módja, mely szerint mind az N-40 -amino~2,8-dimeitil-irninodibenzilt mind a kétont a szabad bázis alakjában alkalmazzuk, vagy csak az egyik kiindulási anyagot alkalmazzuk savaddiciós só formájában, azzal jellemezve, hogy a kapott neakció-teriméket a reaefccióelegy 45 etanolos sósavval történő kezelésével ciklizáljuk. 16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése a központi idegrendszerre csillapító hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, 50 hogy valamely (I) általános képletű benzaze.pinopiridoindol-száirrniazékot (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy egyenesláncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport) vagy valamely, gyógyászati szempontból elviselhető sav-55 val képezett addiciós sóját mint hatóanyagot gyógyászati felhasználásra alkalmas, nem-toxikus, inert, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverünk. 1 rajz, 2 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7007077. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 3
