156454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klóramfenikol-észterek előállítására

3 156454 4 Bár az ilyen eljárások egyes esetekben nyújthatnak technológiai előnyökét {pl. vízmentes közeg szükségességének kiküszöbölése), a végtermék feldolgozását és tisztítását megnehezítő melléktermékek képződése továbbra is megoldatlan problémát képez. A klóriamifenikol különböző O-aicilezési reakcióinak vizsgálata során azt találtuk, hogy ezek az erősen bázisos katalizátoroik elősegítik ugyan a kívánt acilezési reakció végbemenetelét, de az ugyancsak számottevő (mennyiségben kópződő melléktermékek képződése miatt a kívánt észter kipreparálása sok nehézséggel jár. H:a pl. a klórarnfenikol borostyánkősavval történő acilezési reaíkciójánlak nyers termékét rétegkromatográfiás módszerrel vizsgáljuk (metanol és noktanol 4 : 1 arányú elegyével), akikor azt találtuk, hogy a kívánt főtermék .mellett .a reakciótermék számottevő mennyiségben van jelen a D(—)-am;inodiol nitrogén és a 3-<helyzetű oxigénatomon acilezett diszulkoinátjla (R/ = 0,65) és a D(—)^aminodiol N-monoszukcinátja (R,-= 0,25) is; ezek az 5—2Í0% mennyiségi arányban keletkező melléktermékek a faterméktől csak nehezen vagy egyáltalán nem különíthetők el és így az észter ipari előállítását körülményessé és veszteségessé teszik. Hasonló jellegű melléktermékek keletkeznek a klóramfendkol egyéb észtereinek, pl. a palmitátnak vagy cinnamátnak az ismert módszerekkel történő előállítása során is. Ilyen nem kívánatos melléktermékek (képződnek és hasonló nehézségek lépnek fel a klóramlfenikolnak egyéb, az irodalomban említett és ajánlott katalizátorokkal való aicilezése során is; a katalizátor mennyiségének növelése a melléktermékek képződését és az ezzel kapcsolatos nehézségeket csak fokozza. Meglepő módon azt találtuk, hogy a Móramfenikol 3-helyzetű hidroxilcsoportjának hoszszabbláncú zsírsavaik, dikarbonsavak vagy más nagyobbmolekulájú szerves savak kloridjaival vagy anlhidridjeivel való észterezés egyaránt rendkívül 'nagy szelektivitással, gyakorlatilag melléktermékek képződése nélkül, igen jó termelési hányadoikfcal megy végbe, ha a savkloriddal vagy savanhidriddel lefolytatott észterezéshez katalizátorként gyengén bázisos ioncserélő gyantákat alkalmazunk. A gyengén bázisos ioncserélő gyanta, mint katalizátor jelenlétében történő acilezés reakoióközegeként savklorid acilezőszarként való alkalmazása esetén előnyösen legfeljebb 4 szón-' atomos alifás ketonok, mint aceton vagy metiletilketon, saívanihidrid acilezőszerként való alkalmazása esetén pedig akár ketonok, akár 1^-4 szénatomos alifás alkoholok, mint etanol, izopropanol vagy észterek, mint etilacetát alkalmazhatók. Vízmentes közeg alkalmazására nincs szükség; kisebb 0,1—4%-nyi mennyiségű víznek akár a reafacióközegül szolgáló oldószerben, akár az ioncserélő gyantán walő jelenléte ia reakciót egyáltalán nem zavarja. Ioncserélő gyantaként a találmány szerinti eljárásban bármely gyengén bázisos ioncserélő gyanta alkalmazható; különösen alkalmasnak - bizonyultak a polisztirol-vázú, hidroxil-alakban levő gyöngypolimer ioncserélő gyanták. Kísérleteink során főként az Amberlite IR 45, Amberlite XE 7i6, Amiberliite XE 75 és Dowex-3 típusú ioncserélő gyantákat (alkalmaztuk jó eredménnyel. Az esetenkint alkalmazandó gyaintamennyiség függ az ioncserélő gyanta aktivitásától; így pl. Amberlite IR 45 gyanta esetében, klóramfeinikol-szukcinát előállításához, a kiinduló klóíamfenikol súlyára számítva 0,2%, és 10% közötti .mennyiségben alkalmazhatjuk a gyantát. Lényegileg hasonló (mennyiségi határok között alkalmazhatók a többi fent említett gyanták, a találmány szerinti acilezési reakciók bármelyikéhez is. A találmány szerinti eljárás során, az acilezési reakció lefolytatása után kapott reakcióelegyből a képződötjt iklóriamfenikol-észterek kinyerése a szokásos, önmagában ismert módszerek bármelyikével történhet. A reakciótermék kinyerése előtt az ioncserélő gyantát kiszűrjük a reakcióelegyből; a reakció lefolytatására használt gyantát ismert módon történő regenerálás után újból f elihaszniállhatjíuk egy következő reakcióhoz. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli módját teszi lehetővé az ,a további meglepő felismerésünk, hogy abban az esetben, ha a. reakció lefolytatásához katalizátorként ill. .aktiivátorlkérit felhasználásra kerülő gyengén bázisos, hidroxil alakú, polisztirol-vázú gyöngypolimer ioncserélő gyanták regenerálására ill. aktiválására valamely szerves tercier bázist, pl. trieitilamiint alkalmazunk és az így regenerált ill. aktivált gyantával végezzük az acilezési reakciót, akkor a technológiai előnyök mellett kifogástalan tisztaságú kláriamifenikolészitert kapunk. Különösen feltűnő előnyt biztosít az a regenerálási ill. aktiválási mód, klóramíenikol-szukcinát előállítása esetén. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: D.(—)-klóram,fenikol-monoszukcinát előállítása. Egy keverővel és visszaifolyató hűtővel ellátott há.romnyaikú gämlblombik'ba bemérünk 100 g. D(—)-klár.amrfien'ik>olt, 35 g borostyánkősavanhidrideít, lflO ml etilacetátot, valamint 5,0 g Amberlite. IR 45 típusú gyengén bázisos, .gyöngypolimer ioncserélő gyantát. A reakcióelegyet 5 óra hosszat 70—7(5 C°-on vízfürdőn keverjük, :majd szobahőmérsékletre hűtve az ioncserélőt kiszűrjük, 2 x 20 ml izqpropanollal mossuk, majd a mosáalkoholokat a reakcióe légyhez adva, azt 210 ml izapropanollal hígítjuk. A felhígított reafacióelegyet a keverős készülékbe visszavisszük, majd kb. 22 ml monoetanolaiminnak pH 8-ig történő adagolásával a kris tályos D:(—) -4dóí ami enikol-monoszuk oin át-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2