156424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinoxalin-származékok előállítására
9 156424 10 N^cinnamoilnNS-a-klórppopionil^-metoxi-o-feniléndiamid, N^inaftilaicetil-JN^kláraoetil-á-klór-o-ifeniléndiamid, Ni-fenilaice;til-iN2 -klóraoetil-o-f emiléndiamid stb. 5 Az I általános képletű 4-a;cil-3,4-dihidro-2i(lH)- R3; -kinoxaliinan-szárrnazékok továbbá oly módon állíthatók elő, hogy egy X 'általános képletű o-nitrofenilgliicin-származékot — ahol R1, R 3 és JQ R 4 : R4 a fenti jelentésűek — egy V általános képletű acilezőszeirrel reagáltatunk és a kapott III általános képletű N^o-nitirafenil^N-acilgliai'n-származékot katalizátor jelenlétében redukáljuk. 15 Az acilezést általában szerves oldószerben valósíthatjuk meg bázikus reagens jelenlétéiben. Oldószerként használhatunk benzolt, toluolt, petrolétert, petrolbenzint, étert, dioxánt, itetiráhidrofuránt, etilaoetátot, piridint, dimetilíocrnamidot 20 vagy hasonlókat. Néhány esetben víz is alkalmazható. A Jbázikus reagens példái: tercier aminők, így piridin, trietilaniin, dimetilanilin, valamint szervetlen alkiáliák, így káliumkarbonát, nátiriumkarbonát, káliumhidroxid, nátriumhidr- 25 oxid és nátriumhidrogénlkarbaniát. A reakciót megvalósíthatjuk 0 C° alatti hőmérsékleten, de elvégezhetjük szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben is. Acilezőszerként alkalmazhatunk savkloridot, savbramidot, savanlhidridet, 30 tozilésztert stb. A fenti acilezéssel előállított vegyületek szubsztituenseinek jellegzetes példái az alábbiak: R1 : Hidrogénatom, metil-, etilcsoport, 35 R2 — 'X—iOO: cinnamoil-, p-nitrocrnniamoil-, p-klór cinnamoil-, p-metoxicinnaimoil-, p-metilcinnaimoil-, j§-sztirilakriloil-, p-etoxicinnaimoil-, p-brómeinnamoil-, ß-2-furilakrilo:il-, ß-'2- 40 -tienilakiriloil-, 5-metoxi-3-indolilaoetil-, fenilacetil-, 2-piridilacetil-, 5HmetoxiJ2-metil-3-mdolilaoetil-, a-naiftila:kriloil-, y-fenil-butiroil-, ß-fenilpropionil-, /5-2-pkidilafcriloilcsoport, hidrqgén-, klór-, brómatom-, metoxi-, etoxi-, metiltio-, etiltio-, metil-, etilcsoport, metil-, etil-, izopiropil-, t-butil-, benzilcsoport. Az így kapott III általános képletű N^(o-nitirofe;nil)-iN-ac!ÍlgliiCÍin-származékok katalizátor jelenlétében a fentiekben szemléltetett módon redukálhatok a káváint, I általános képletű 4-acil-3,4--dihidro-SiílHJ-kiinoxalinon-szánmazékokká. A találmány szerinti eljárással előállítható új 4-acil-3,4-dihiidro-2i(lH)-kinoxaiinon-származékok között sok olyan -értékes vegyület van, amelyek a kitűnő gyulladásgátló hatás mellett nagyon alacsony toxicitásúak. Az új vegyületek közül sok olyan feltűnően alacsony toxiicitású, hogy még 1,000 mg/kg fölötti mennyiség orális adagolása esetén is alig mutat toxikus tüneteket patkányon 'és egéren és indokolatlan vérzés nincs azok ürülékében. Azonban ezeknek a vegyületeknek az aktivitása sokkal nagyobb, mint az l,.2-iditfeniil-i3,.5-dioxo-4-n-butilpirazolidiné (fenilbutazon) és az oxifenbutazoné. Ezért a találmány szerinti vegyületek terápiás indexe sokkal nagyobb, mint az egyéb gyógyszereké, így ezek a vegyületek a gyakorlatban feltűnően értékesek. Az ilyen, találmány szerinti vegyületek, az 1--(p-klórbenzoil)-2-:m'etil-;5-metoxi-;3HÍndölilecetSiav (Indamethacin) és az l,2-difenilH3,5-dioxo^4-n-butilpirazolidin '(Phenylbutazone) terápiás indexét az alábbi táblázatban mutatjuk be. Hatások Vegyület Patkány hátsó Terápiás index végtagi cariragee- Patkány 50%-os (50%-os halálos nin ödémájának halálos dózisa dózis) cariragee-50%-os inhdlbitáló orálisan nin ödéma dózisa orálisan (mg/kg) &0%-os inhibitáló (mg/kg) dózisa l4(p4dórlbenzoil)^2j metil-5^metoxi-3-indolil-eoetsav (Indoimetlhacin) 1,2-difenil-3,5-dioxo-4-n-butihpiirazolidin (Phenylbutazone) 4-Jcinnamoil-7-, metoxi^3,4-diíhidro-2i(l)H)-,kinoxalinon 4jainnamoil-7-klór-3,4jdihídro-i2)(i lH)-kinoxalinon A bemutatott példákon kívül még sok egyéb 60 4-aail-3,4-dihidro-2!(ilH)-kinoxalinon terápiás in-7,5 15 2,0 320 600 1,9 120 >1000 >8,3 130 >ilOO0 >7,7 4-adl-3,4-'diJhidro-l2i()liH)-kinoxalino| n-szármjazékot állítottunk elő és értékeltük ki a gyógyászati hatást állatkísérleteken. Azt tapasztaltuk, hogy sok egyéb, a találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű 65 dexe nagyobb, mint az l-4(p-klórlbenzoil)^2-imetjl-5-m'etoxi-3-indolilecetsarvé (Indometacin) és az 1,2-dif enil-i3^5-daoxcH4-^^bu , tilpáraziolidiné (Phenylbutazone) és hogy ezek a vegyületek nagyon értékesek. 5
