156420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenztiazepin-származékok előállítására
5 savakkal alkotott addíciós sóik pszichózisok, neurózisok és depressziók kezelésére használhatók. Azonkívül a belgyógyászatban pszichoszomatikus zavarok, álmatlanság és a vérkeringési rendszer betegségei {fokozott vérnyomás, anginas panaszok, perifériális vérellátási zavarok) esetében alkalmazhatók. A találmány értelmében előállított vegyületek közül különösen kifejezett fanmakodinamikai hatásukkal kitűnnek a 4-i(4-metil-piperaziinil-l)-tiemoi[i2,3-íb]![l ,5]benzotiazepin és a 7-kló;r-44(4jmetil-piíperaziinil-l l)-tienq[:2,3-b]l[l,5]benzotiazepin. IAZ I általános képletű vegyületek naponta beadható adagja 50 és 1000 mg között lehet. Az új vegyületek gyógyszerként magukban vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra kész gyiógyszeralakokban használhatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására a vegyületeket szervetlen yagy szerves, farinakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként használhatták például tablettákban és drazsékban: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb., szirupokban: szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok stb., injekciós készítményekben: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók, végbélkúpokban: természetes vagy keményített olajok 'és viaszok stb. „„ Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedvesít őszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példák az eljárás végrehajtását szemléltetik, anélkül azonban, hogy a találmányt bármi módon korlátoznák. A példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, és korrigáltak. . .„ 1. példa: 7-Klór-4^(4Hmetil-piiperazinil-l-)-tieno[2,3-b],[l,;5]benzotiazepin ,g a) 4-Klóir-2^nitrofenil-2'-tieniilszulfid 5200 ml metanolban oldott 207 g nátriumhidroxidhoz 15 perc alatt keverés közben szoba- 5 Q hőmérsékletein .600 g 2Hmerkaptotiofént csepegtetünk. Ezután a reakciákeverékhez fél óra alatt részletekben összesen 992 g 2,5-diklórnitrobenzolt adunk, majd még 5 óra hosszat 90° fürdőhőmérsékletnél visszafolyató hűtő alatt forrald 55 juk. 10°-ra való lehűtés után szűrjük, és megszárítjuk. Háromszoros mennyiségű vízmentes etanolból való kétszeri átkristályosítás után tiszta 4-kló:rH2-nitrofenilH2'-t:ieimlszulfidot kapunk 76—78° olvadásponttal. 60 b) 4-KMrH2-aminofenil-2'-tienilszulfid 120° fürdőhőmórséklleten 443 g 4-klór-2-nitrofenil-;2'-tienilszulfid, 387 g vaspor, 300 ml izo- 65 6 propilalkohol és 2000 ml víz keverékéhez keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetunk 3,10 ml 20%->os kénsavat, és 2 óra hosszat reagálni hagyjuk. 60°-ra való leihűtés Után hozzáadunk 1200 ml kloroformot, szobahőmérsékletre hűtjük, és megszűrjük. A szűredéktől elválasztott kloroformos réteget 200 ml vízzel kimossuk, káliumkarbonát fölött megszárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A bepárlási maradékot háromszoros mennyiségű alacsony forráspontú petroléterből kétszer átkrisitályosítjuk. A kapott tiszta 4-klór-2-aiminofemil-<2 -tienilszulíf id olvadáspont j a 46— 48°. c) 4-Kló'r-2-iaoic;ianatofenil-2'-4ienilszulfid 1600 ml toluolban oldott 230 g foszgénhez foszgén lassú bevezetése közben —5 — 0°-on kb. 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 291 g 4^klór-2^amiino!fenil-2'^tie!niillszulfidnak 1900 ml toluollal készült oldatát. A foszgén bevezetését folytatva a reakeiókewerékeit lassan 140° olajfürdőhőmérsékletre hevítjük, majd 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután kb. 1 óra hosszat száraz nitrogéngázt vezetünk bele a fölösleges foszgén eltávolításária. Végül a reakció oldatot bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk. 0,01 torr nyomás alatt 140—il50°-on tiszta 4-klór-2-izoaianá;toifenil-2'-j tieinilszul:fid desztillál át. d) 7^Klór-4,:5-dihidro-ttÍ!eno[i2,3-,b]![l,5]lbenzotiazepiin-4-on 850 ml o-diMórbenzolhan szuszpendált 105 g aluimíniumktoridhoz 100° belső hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtatjük 240 g 4-klór-2--'izocianatofenil^'-tienilszulfiának 850 ml o-diklórbenzoljlal készült oldatát, és a kapott keveréket 150° belső hőmérsékleten 1 óra hosszat reagálni hagyjuk. 20°-ra való lehűtés után a reakciókeveréket 1000 g jégre öntjük, és vízgőzdesztillációnak vetjük alá, amíg minden o-diklórbenzol el nem távozott. A desztillációs maradékot leszűrjük, a szűrési mariadékot 1,4 1 aoetonnal felforraljuk, leszűrjük, és megszárítjuk. Ötszörös mennyiségű dimetilformamidból kikrisitályoHÍtva tiszta 7-klór-4,í5-dihíidro-tieno[2,i3-b]![l,í5]benzötiazepin^4-ont kapunk 297—299° olvadásponttal. e) 4,í7-Diklár-tieno{2,i 3-b]'[l,5]benzotiazepin 20,0 g 7-klór-4,5-dihidro-tiieno{2,3-b]ilil,5]benzotiazepin-4-on, 5,43 g NyN-dlimötilamMn és 150 ml foszforoxiklorid keverékét 4 óira hosszat keverés közben 140° fürdőhőmérsiékleten visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot benzol és petroléter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. A kapott tiszta 4,7-dikló;r-táeno[i2,3-j b] l [l,5]benzotiazepin olvadáspontja 145—147°. f) 7->Klór-4^(4^metil-piperazini!l-tl)-tieno[2,3-]if 1 ,5]benzotiazepin 1
