156408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-rövidszénláncú alifás karbonsavak előállítására
3 fenilhidrazint vagy szubsztituált fenilhidrazint levulinsiavas észterrel vagy szubsztituált levulinszármazékkal valamely rövidszénlánicú alkanolhan vagy valamely nem poláros oldószerben, pl. benzolban savas körülmények között reakcióiba 5 viszünk. A reakció lefutását az A reakcióvázlaton a 'metil^2-m€tilH5-|mietox;i-3-indolilacetát példáján szemléltetjük. A fentieknek megfelelő savszármazék hasonlóképpen előállítható, ha metilészter helyett ki- 10 indulóanyagként levulinsavat használunk. Hasonlóan állíthatók elő a 2-belyzetben metiltől eltérő, az acetát a-szénatomján pedig hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmazó vegyületek. Az utóbbi esetben ui. a ciklizációs reakcióiban xs a megfelelő szubsztituált levulin-típusú vegyületet használjuk reakció^komiponensként. A kísérleti tapasztalatok szerint az erősen elektronegatív csoportokkal, mint nitro-csoporttal szubsztituált fenüihidrazines reakció-kompo- 20 nens (pl. p-nitirofenilihidrazin) alkalmazása esetén a ciklizációs reakcióit célszerűen a savas reakició^komponenssel folytatjük le, mivel tercier alkanol-típusú vagy ftáliimiidometil-gyököt tartalmazó vegyületek esetében a reakció lefu- 25 tásánál nehézségékkel kell számolni. A találmány szerinti vegyületek előállításának következő lépésében az elkészített indolil-származékot az ^helyzetben aciilezzük. Az acilezési reakciót normál körülmények között folytatjuk 3 Q le, éspedig az indolil-származékot először fémhidriddel, mint nátriumhidriddel, majd aroilvagy heteroaroilHhalogeniddel reakcióba viszszük valamely iners szerves oldószeres közegben, pl. benzol, toluol, xilol vagy dimetiilfoiima- 35 mid oldószerben. Az acilezési reakció az (I) szerkezeti képlettel ábrázolt sav- és észterszármazékokkal egyaránt lefolytatható, azonban az acilátésztereket a savakhoz képest előnyben részesítjük, mivel a savszármazékok mellékre- 40 akciókra hajlamosak, a hozam ily módon csökken, továbbá a végtermékek tisztítása is nehézséggel jár. Az előállított indolilsavak a reakciót követően jól ismert módszerek alkalmazásával észterezhetők, 45 Ha végtermékként nem az acilezett észtert, hanem a szabad savat, valamely más észtert, vagy egyéb származékot kívánunk előállítani, melyek speciális jelentőséggel rendelkeznek, akkor problémák adódhatnak. Egyes észterek elő- 5 Q állítása azért lehet előnyösebb, mivel a gyógyászati hordozóanyagban oldhatóbbak, stabilisabba;k és hatékonyabban abszorbeálhatok, ha a vegyület gyógyászati felhasználására sor kerül. A fennálló probléma abban áll, hogy a sav elő- 55 állítása céljából az eredeti észter hidrolízise bonyolulttá válik, mivel ezzel párhuzamosan az 1--acil^csopoirt hidrolízise is végbeméhet. A probléma kiküszöbölése céljából olyan reakiciófolyamait bizonyul 'célszerűnek, 'amellyel az észter go hidrolízise mellékreákciók lezajlása nélkül végbevihetŐ. A találmány szerinti eljárás e probléma megoldására nyújt lehetőséget. Azt találtuk, hogy egyes l-aciIezett-.3~indolil-«aliifás savak észterei, főként a rövidszénláneú ^ 4 alkilészterek, mint a metil-, etil-, propil- és butil-észterek, továbbá a ftálimidometil-észterek meghatározott savas reakciókörülmények között anélkül hasíthatok, hogy az 1-acil^csoport lehasadása .megtörténne. A primer és szekunder alkil-észterek a találmány szerint acidolízissel hasíthatok oly módo^ hogy az észtereket emelt hőmérsékleten, valamely rövidszénlámoú, szobahőmérsékleten folyékony alkánkárbonsavban, mint hangyasavban vagy ecetsavban valamely rövidszénlánicú alkánszulfonsa^vval reakcióba viszünk. A rövidszénláncú alkánszulfonsaivak közül a nietánszulfonsav bizonyult a legcélszerűbbnek, mivel könynyen előállítható és a reakció során magas hozamokat biztosít. A reakciót áltáléban úgy folytatjuk le, hogy a kiinduló anyagként használt észtert az ekvimolekuláris mennyiségben szulfonsavat tartalmazó meghatározott alkárikarbonsavban felvesszük, kb 90 C° és 130 C° hőmérsékleti határok közlött mintegy 2—8 óra hosszat hevítjük. Gyakorlati szempiintból előnyös, hogyha a reakcióelegyet forrponthőmérsékleten, atmoszférikus körülmények között visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Savként 100 %^os savakat használunk, előnyösen 90 súlyszázalékos savak bizonyultak a legalkalmasabbnak. A kapott terméket bármely szokásos módon izolálhatjuk. A kapott termékek többnyire híg savakban oldhatatlanok, így egyszerűen elkülöníthetők, ha a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk és így a terméket leválasztjuk. A tercier alkil- és ftálimidometil-észterek a találmány szerint sósavval hasíthatok. Az acilezett észtert előnyösen a reakció szempontjából iners oldószerben, célszerűen benzolban vagy toluolban kb. 0—30 C° hőmérséklethatárok között mintegy 15—30 óra leforgása alatt feloldjuk. Az észteres oldatba előnyösen telítésig gáz alakú reagenst vezetünk be. A reakció lezajlása után a kivált l-aoilH2-metil-3-indolil-rövidszénlámcú alifás karbonsavat a reaikcióelegyből elkülönítjük és valamely ismert módszerrel tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított savaikat vagy közvetlenül hasznosítjuk, vagy ismert .módszerekkel más értékes vegyületekké átalakítjuk. A találmány szerint tipikusan felhasználható kiindulóanyagok előállításimódját a következőkben részletezzük: I. előállításmód Ftálimidoimetil-.(2Hmetil-5-:metoxi-3-indolil)-acetát A) Ftálimidometil-levulinát 0,1 mól levulinsavat 30 ml etilacetátban feloldunk. Az oldathoz 0,1 mól trietilamínt és,0,1 mól N-klórmetilftálimidet adunk és a reakciókeveréket 24 óra hosszat 40 C°-on hevítjük. Az 2
