156384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített, farmakológiailag hatásos benzilaminok előállítására
3 VI általános képletű benzilamainná redukáljuk, mely képletben R1 és R 2 jelentése a fenti; és íha olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, melyben R3 és/vagy R 4 jelentése a tódrogénatamtól eltérő csoport, akkor 5 kívánt esetben R3 és R 4 helyén hidrogénatommal helyettesített I általános képletű vegyületeket az amin nitrogénen mono- vagy 'dialkilezzük, ill. olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben R3 és iR 4 közül az egyik hidrogén- 10 atom, ;míg a másik jelentése a korábbiakban már megadott, alkilezzük. A 4-es helyzetben szabad hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületeket alkalikus kondenzálószer jelenlétében a megfelelő alkdlhalogeniddel, 15 alkil-szulfonáttal vagy dialfcil-szuifonáttal reagáltatjuk. Alkalikus kondenzálószerkónt előnyösen alkalmazhatunk alkáli-hidroxidot vagy alkáli-karbonátot. Célszerű a reakciót valamely oldó- vagy hígítószer — alkáli-hidroxid haszna- 20 lata esetén valamilyen alkohol (pl. metanol, etanol, butanol), alkáli-karbonát használata esetén pedig valamilyen keton 1 (aceton, butámon, acetofenoin) —. jelenlétében végezni. A IV általános képletű savamidok előállítását 25 a 115:3 246 számú szabadalmunkban leírtuk. A IV általános képletű benzamidok I általános képletű benzilaminokká alakítása céljából előnyösen eljárhatunk úgy, hogy a savamidokat komplex fémhidriiddel, előnyösen lítium-alumí- 30 niuiTHhidriddel redukáljuk. A redukcióhoz felhasználható valamely indifferens oldószer, pléter, tetrahidrofurán, difoutiléter vagy ezek elegye; a redukciót az oldószer foirrpontján végezzük. 35 A nitrogénen nem szulbsztituált vagy csak részlegesen szufosztituált benzilaminok utólagos N-alkilezését alkil^halogeniddel (alkil-kloriddal, -bromiddal, -jodiddal) vagy toluol-szulfonsav-alkilészterrel végezhetjük. 40 Az V általános képletű oximokat a VI általános képletű aminokká nátrium- vagy alumínium^amalgámmal 'redukálhatjuk. Előnyösen végezhető azonban a redukció katalitikus hidro- 45 génezéssel is, pl. platina vagy palládium jelenlétében. A szabadalmi bejelentésben feltüntetett vegyületek hatékonyan gátolják egereken és patkányokon az elektrosokkot és a görcsokozó 50 anyagokkal i(Tetracor, nikotin) kiváltott görcsöket. iEgyesek köhögés- és hányáscsillapító hatással is rendelkeznek. Perorális toxicitásuk viszonylag csekély, és neurotoxifcus sajátságaik (depresszió, lizonurelaxálás) is kedvezőek. így 55 pl. a 3,6Hdiimetioxi-4-n-oktiloxi-bmzilamin 50%os parorális gátló dózisa <(ED60 ) egereken az elektrosofckira vonatkozóan 100 mg/kg, Tetracorral szemben 150 mg/kg, nikotinnal szemben 70 mg/kg. Ugyanakkor e vegyület 2000 mg/kg 60 dózisban sem öli meg a kísérleti állatokat, sőt ugyanezen dózis neurotoxifcus tüneteket sem idéz elő. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: 65 4 1. példa: 4-nHoktiloxi-3,5-diimetoxi-benzila:min. 6,2 g 4-n-oktiloxi-3,5-dimetoxi-benzoesav-amid és 50 :ml tetrahidrofurán elegyét forrás közben hazzácsepegtetjük 2,66 g lítiumalumíniumhidrid és 1215 ml tetrahidrofurán «legyéhez, majd a keveréket 15 órán át forraljuk. Lehűlés után a redukálószer feleslegét és a keletkezett komplexet etilacetát, majd alkohol és víz segítségével elbontjuk, híg sósavval megsavanyítjuk és elválasztjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk 10%-os nátriumhidroxiddal, majd éterrel extraháljuk. Az organikus ifázist káKumkarbonáton szárítjuk, és a nyert bázist sósavas sója formájában izoláljuk. Hozam: 5,2 g, alkoholból kristályosítható, op. 173—175 C°. 2. példa: 4-n^noniloxi-3,5-dimetoxl4>enzila!min. 48,-3 g 4-n-noniloxi-3,5^dimetoxi-<benzoesav-amiid, 500 'ml tetrahidrofurán, 500 ml di-n^butiléter és 21,4 g lítiumalumíniumhidrid keverékét 30 órán át visszafolyatjuk. A feldolgozást az 1. példa szerint hajtjuk végre. Hozam: 37,5 g sósavas só, kristályosítható alkoholból, op. 175— 17i8 C°. 3. példa: 4-n-d'Bciloxi-3,5HdismetoxHbenzilamin. 37,0 g 4-n-deeiloxi-3,5-dimetoxi4>enzoesav-amid, 500 ml tetrahidrofurán, 400 ml di^n-butiléter és 15,7 g lítiumalumíniumhidirid keverékét ,34 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A feldolgozáB során az 1. példa szerint járunk el. Hozam: 31,4 g sósavas só, alkoholból kristályosítható, op. 177—179 C°. 4. példa: N-aml-4-nHn<oniloxi-3,5-d'imetoxi-benzil-amin. 54,3 g 4-n^noniloxi-3,5-diimetoxi-feenzoesav-allilamiid, 1000 ml éter és 21,4 g litium-aluminiumhidirid keverékét 36 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A feldolgozást az 1. példa szerint végezve 45 g olajos terméket kapunk. 5. példa: a-metil-4-n-oktiloxi-3,5-^dimetoxi^benzil^amin. 6,5 g 4^n-okti1 loxi-3,i5-diímetoxi-acetofenon-oximot 100 'ml alkoholban 8,8 ml 4,54%-os sósav és 0,6 g Adams-platina katalizátor jelenlétében normál nyomáson hidrogénezünk, utána a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot alkoholból átkristályosítva 4,5 g sósavas sót kapunk, op. '150—(152 C°. 2
