156300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolilacetát-származékok előállítására

5 156300 6 légkörben, pl. nitrogénben, argonban, vagy héliumban célszerű lefolytatni, minthogy mind a 'közbenső termék, mind pedig a végtermék érzékeny a levegő oxidáló hatásával szemben. Előnyös töhát, bár nem feltétlenül szükséges, ha a kezdeti reakcióelegyet többször felváltva nitrogénnel öblítjük és vákuum alá helyezzük, hogy biztosítsuk az oxigén lényegileg teljes eltávolítását. Igen előnyös, ha eléggé tömény, pl. 8—10 n sósavat alkalmazunk hidrogénkloridként. Ha azonban gyakorlati szempontból kívánatos, hidrogénklorid-gázt is butaorékoltatlhatunk a szulfonát-sót butanolban, a számított mennyiségű víz jelenlétélben tartalmazó elegyen keresztül. A reakcióidő végén a reakeióelegy savassági fokát oly módon állítjuk be, hogy hidrogénklorid csupán a fenilhidrazinhoz kötött alakban legyen jelen; előnyösen tob. 3,0 és 4,0 közötti pH-értékre állítjuk a reakcióelegyet, valamely tömény bázis hozzáadása útján. Erre a célra ammoniumhidroxid alkalmazható, megfelel azonban bármely más oly szerves vagy szervétlen bázis is, amely eléggé oldható a reakcióelegyben ahhoz, hogy reakcióba léphessen a hidrogénlkloriddal. Jól használhatók e célra alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, Előnyösen 3,3 és 3,5 közötti pH^értáken dolgozunk, minthogy sav-felesleg jelenlétében az indolképződés gátlást szenvedhet; a terabutil-csoport bizonyos fokú hasadása következhet be, ami csökkenti a tiszta termék hozamát. Ha viszont nincs elegendő sav jelen, a közbenső termiekként képződött fenilhidrazin nem ad gyűrűzárási reakciót. A tarc.butil-levulinátot — előnyösen kb. 10 ,mól%-ig menő feleslegben, a reakció lehetőleg teljes végtbeimenetelénak biztosítása érdekében — ezután hozzáadjuk az elegyhez és az indol(képzési reakció lefolytatása céljából az elegyet kb. 4—7 óra hosszat hevítjük kb. 70—80 C° hőmérsékleten. Célszerűen oly módon járunk el, hogy a kb. 82—83 C° forrpontú elegyet egyszerűen kb. 5—6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Célszerűen frissen desztillált terc.butil-levulinátot alkalmazunk, amely általában kb. 99%r-os tisztaságú, felhasználhatunk azonban kevésbé tiszta, kb. 90—95%-os tisztaságú terméket is, ebben az esetben viszont a mennyiséget kell az anyag tisztaságának figyelembevételével megfelelően megnövelni. A reakcióidő befejeztével a terméket elkülönítjük; általában kb. 70—®0%-os vagy ennél is nagyobb termelési hányadot érünk el. Az elkülönítés egyik célszerű módja esetében, amelyet a példákban közelebbről is ismertetünk, a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, de nem olyan alacsony hőmérsékletre, hogy a termék kikristályosodjék, majd kb. 10 tf% vizet adunk hozzá. A szervetlen anyagok oldódnak a vízben és két fázis képződik, minthogy a nagymennyiségű szervetlen sót tartalmazó vízben a terc.butanol nem oldódik. A felső, terc.butanolos rétegét, amely a kívánt terméket tartalmazza, elkülönítjük és kb. 30 tf.% vizet adunk hozzá. A két réteg kezdetben nem elegyedik, de amint a termák kiválik, a folyadékrétegek elegyedni 5 kezdenek. A kristályosodást hűtéssel és néhány órai állással tehetjük teljessé. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli 'módjait közelebbről az alábbi példák szem-10 léltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincs ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 15 terc.Butil-[a-(2-metil-5-metoxi-3-indolil)-acetát. 2,5 g (0,01 mól) nátrmmHp-metoxifenilhidrazin^zulfonát-monahidrátot 10 rész terc.butanol-20 ban szuszpendálunik. A szuszpenziót nitrogénlégikönben 10 C° alá hűtjük és cseppenként, élénk keverés közben 1,70 ml tömény sósavat •adunk hozzá. A reakcióelegyet szöbaihőfokra hagyjuk felmelegedni és további 25 óra hosz-25 szat keverjük. Ekkor tömény ammoniumhidroxid hozzáadásával 3y3—3,5 pH-értékre állítjuk az elegyet. 1,98 g teírc.bütil-levulinátot adunk nitrogén-légkörben a reakicióelegyhez, majd élénk keverés közben 5 óra hosszát forraljuk 30 (82—83 C° f orrponton) visszafolyató hűtő alatt. E reakció folyamán a jelenlevő teljes vízmennyiség 1 mól fenilhidrazin-szulfonátra számítva kb. 15 mól. 35 A reakcióelegyet 70 C°-ig hagyjuk lehűlni, majd 3 mii vizet adunk hozzá. A vizes réteget elkülönítjük és a szerves oldószeres fázist további 12,5 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet azután a termék kristályával beoltjuk, lehűtjük, hűtőszekrényben 9 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszűrjük. A szűrőn maradt terméket 0,2 ml hideg 50%-os terc.butanollal, majd vízzel mossuk. Az így kapott terc.foutil-2-mietil-5^metoxi-3-indolilacetátot vákuumban megszárítjuk. A terméket elemzés, valamint autentikus mintával Való összehasonlítás útján azonosíthatjuk; op.: 109—ilil,l C°, hozam 75%. Ha a fent leírthoz hasonló módon járunk el, kiindulóanyagként azonban a p-etoxi-fenilhidrazin káliumsóját alkalmazzuk és ezt tere.butil-a^metil-levulináttal reagáltatjuk, akkor termékként terc.butil-ía^-dimetil-S-etoxi-S-indo-55 liil)-aoetátot kapunk. 2—6. példa: A fent leírthoz hasonló módon, megfelelő ki-60 indulóanyagok alkalmazásával további hasonló (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az alábbi táblázatban megadtuk az e vegyületekben Rí ill. R2 helyért álló helyettesítőket, valamint az egyes ilyen vegyületeik előállí-65 tasia során alkalmazandó körűiményéket: 8