156300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolilacetát-származékok előállítására

3 156300 4 bölhettük a korábbi szabadalmak szerinti eljárás során szükséges átészterezési reakciólépést is. Az eljárást, amellyel a jelen találmány szerint előállíttató indol-szánmazékok a fentemlített értékes gyógyászati hatású 1-airoil- ill. betér oaroil-Jielyettesítésű ind oliltszárímazék okká átalakíthatok, a csatolt rajz szerinti (A) vázlatos reakciómenet szemlélteti; ez a reakció-vázlat az lj(p4dórbenzoil)-2-imetil-5Hmetoxi-3-indolilecetsavnak a jelen találmány szerinti eljárással előállítható terc.butil-a-(2-imetil-5-etoxi-3-indolil)-acetátból kiinduló előállítását mutatja be. A találmány szerint előállítható terc.ibutilészterek különösen értékes közbenső termékek, minthogy — amint a fenternilített reakció-vázlat is szemlélteti — az észter-«3oport nem-jhidrolizáló körülmények között könnyen eltávolítható és így kiküszöbölhető az l-acil^csoport egyidejű hidrolíziséneik veszélye az észtercsoport eltávolítása során. Az eljárást egyébként az alább megadott példák részletesen is bemutatják. Az említett eljárás során felihasználásm kerülő, az 1-(helyzetiben helyettesítésien indolszármazékok előállításának egy célszerű módszere szerint oly módon járhatunk el, hogy valamely 5j(rövidszénlánoú alkoxi)Hfenilhidrazin4iidirokloridot terc.butil-levulináttal vagy ennek Valamely megfelelően helyettesített a-alíkil^zármazékával reagáltatunik tercJbutandLban és így közbenső termékiként egy fenühidrazont kapunk, amely az adott reakciókörülmények között ciklizálódilk és e gyűrűzárási reakció termékeként a kívánt indolszármazékot kapjuk. Az említett fenilhidrazin-Shidrakloridot viszont oly módon nyerhetjük, hogy valamely alkálifém-p-alkoxi-fenilhidrazin-szulfonátot, előnyösen a nátriumsót metanolos, etanolos vagy más primer vaigy szekundér rövidszénláncú allkanolos közegben sósavas hidrolízisnek vetjük alá. A fenilhidrazin-tódroklorid mononátrium-etilszulfáttal vagy valamely analóg félészterrel együtt válik ki az oldatból és az alkoholos oldószerrel is szenynyezve van. így ezt a fenilhidrazint tisztításnak kell alávetni, elsősorban azért, hogy az oldószer nyomait is eltávolítsuk és ezzel kiiküszöibömessük az átésztereződés veszélyét a terc.butil-levulináttal való reagáltatás során. Megfigyeltük, hogy az acilezés során alkalmazásra kerülő előnyös oldószerekben, pl. benzolban, toluolban vagy xilolban az ilyen átészterezési termékek már nyomóikban, pl. mintegy 0,1 súly'Vo-tan való jelenlétük esetén is komoly mértékben zavarják a reakciót; 3—4 súly% mennyiségi arányban való jelenlétük pedig már teljesen megakaszthatja az acilezési reakció lefolyását. Az említett eljárás súlyos hátránya — amint erre fentebb 'Utaltunk — hogy a közbenső termékként kapott p-alkoxi-fenilhidmzin-hidiroikloridot el kell különíteni a terc.butil-levulináttal való reagáltatás előtt. Ez azzal az eredménnyel jár, hogy az eljárás hozatma csokikén, nemcsak az alkalmazott külön művelet következtében, hanem azért is, mert az elkülönített vegyület nem stabil és adott esetben magától bomlik, égés és ártalmas füst képződése közben. A találmány szerinti eljárás esetében az indolszármazékot „in situ" képezzük, a közbenső termék 5 elkülönítése nélkül; ily módon nagyobb termelési hányadokat érünk elj mint az eddig ismert eljárások esetében és elkerüljük a vegyület bomlásának: veszélyét. A találmány szerinti eljárást vázlatosan a 10 csatolt rajz szerinti (B) reakiciÓJfolyamatábra szemlélteti; az itt szereplő képletekben R% és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Amint az említett reakció-folyaimatábrán is 15 feltüntettük, oldószerlként a reakció során terc. butanolt alkalmazunk. Ez igen számottevő előnynyel jár, minthogy egyéb alkohol felhasználása esetén a végtermék hozama a jelenlevő oldószer által okozott átésztereződési mellékrealk-20 ció követlkeztében csakkenne. Igen váratlan felismerés volt, hogy a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között a terc.lbutanol alkalmazható oldószerként, iminthogy általában az lett volna várható, hogy az olyan nagyfok-25 ban reakcióképes tercier alkohol, mint á terc. butanol egyrészt reakcióba lép a jelenlevő hidrogénkloriddal és allkilhalogenidét képez, másrészt déhidrálódik és olefint képez, ami által komoly 'mértékiben szennyeződnék a termék, 30 megnövekednének a tisztítás nehézségei és az eljárás összhozaima is csökkenne. Az a felismerés, hogy ez az oldószer e várható nehézségek és mellékreakciók fellépése nélkül, jól alkalmazható ehhez az eljáráshoz, tette lehetővé a 35 kívánt indolszáirmazék „in situ" történő előállítását. A reakció vízmentes vagy lényegileg vízmentes (körülmények között folytatható le. Az ilyen" reakciókörülmények betartása azonban ipari 40 méretek esetében bizonyos nehézségekkel jár. Ezért általában előnyölsebb korlátozott mennyiségű víznek a reakcióközegben való jelenlétiével dolgozni. Ügyelni kell azonban a jelen esetben arra, hogy a reakció folyamán túlságosan 45 sóik víz ne legyen jelen a reakcióközegiben, minthogy ez csökkentené a végtermék hozamát. Ezért általában előnyös, ha oly módon dolgozunk, hogy a bármilyen forrásból származó víz jelenlevő mennyisége az al/kálifém-ip-alikoxi-5€ -fenilihidrazin-szulfonát 1 móljára számítva 3 mól és 20 mól között legyen. A találmány szerinti eljárás első lépésében a kiindulóanyagként felhasználásra kerülő szulfonát-sót terc.butanolban legalább 2 'mól hidro-55 génkloriddal (1 mól szulfonátra számítva) reagáltatjuk, kb. 20 C° és 55 C° közötti hőmérsékleten, kb. 10—50 órai reakcióidővel. Az eljárás előnyös kiviteli módja esetében a reakciót szofoahőfokon, tehát kb. 20-^30 C° hőmér-60 sékleten, 16—24 órai reakcióidővel folytatjuk le. A hidrogénklorid feleslegben is alkalmazható, ez azonban nem jár számottevő - előnynyel, ^minthogy az eljárás következő lépésében amúgyis semlegesíteni kell. Ezt a reaíkciólépést 65 és általában az egész eljárást .közömbös gáz-2