156278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aritszulfonilkarbamid-származékok előállítására

3 foenzamidcMetilfenil-jgyök pl. /J-(2~<metoxi-5-klórtoenzamido)-etilfenil-gyök lohet. Az 5- vagy 6-tagú ni'trogéntiartalmú heterociklikus gyűrű pl. piperidin vagy pirrolidin lehet. A 2-aminoGÍklohexanont és a 2-aminoeiklopentanont előnyösen valamely (III) általános képletű szulfanilizocianáttal reagáltatjuk. Oldószerként vízmentes, hidroxil-csoportokat nem tartalmazó szerves oldószereket alkalmazhatunk (pl. szénhidrogének, mint benzol; halogénezett szénhidrogének, minit kloroform, vagy dimetilformaimid). Eljárásunk a) változatának különöseni előnyös fogianaitosítási módja szerint kiindulási anyagként Z helyén iimidazolil-(l)-gyököt tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületet alkalmazunk. Célszerűen oly módon járunk el, hogy valamely szulfonamidot, előnyösen alkálisója formájában megfelelői, karibonil-vegyületekfcel szemben inert, vízmientes és hidroxil-csoportokast nem tartalmazó szerves oldószerekben a fent leírt módon karbonildiimidazollal reagáltatunk és a képződő szulf onilkarbaminsavirniidlazolidot a 2-amino-ciklahexainollal ill. -icilklopentanollal in situ reagáltatjuk. Ciklikus aminoketon felhasználása esetén a kapott reakciótermiékiben levő, a gyűrűn helyetfoglaló faeto-csoport ezután hidroxi-csoporttá redukálható. A reakciót önmagában ismert módon (pl. komplex flémhidridekkel, mint nátriumfoorahidriddel) végezhetjük el. A redukciónál kapott cisz-transz-izoimeirak kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel (pl. kristályosítással vagy kromatográfiás úton) szétválaszthatok. A reakcicHtermékben levő hidroxil^csoport önmagában ismert módon (pl. krámsawal) keto-csoporttá oxidálható. A szulf onilkarbaiminsav-származék vagy szulfohil'izociianát és 2^aminocifclofaexanol ill. -cikloipehtanol reakciójakor (IV) általános képletű vegyületeket kaphatunk. E vegyületek 1 mólekvivalens 2-amino-iciMohexaniollal, ill. -ciklopentanolial (I) képletű vegyületekké alakíthatók. A találmányunk tárgyát képező eljárás c) változata szerint valamely (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet lúggal, pl. nátriumhidroxiddal, előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén) reagáltatunk, mikoris (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az (V) általános képletű vegyületek l-jód-2--izociawociklohexán ill. -cifclopentán és a megfelelő szulfoniamid reakciójával állíthatók elő. A találmányunk tárgyát képező eljárással kapott (I) általános képletű vegyületakiben a ciklohexán ül. -dfclopentánHgyűrűben levő hidroxi-csoport a színitíézis-út megválasztásától függően cisz- vagy transz-ikonfigurációjú lehet. A kapott izomer -^keverékek és a tiszta transz-izomerek a tiszta cisz-izomerekké alakíthatók. Az átalakítást a trainsz-ikonfigurációjú hidroxi-jcsoportot tartalmazó (I) általános képletű Vegyület dehidratálÓTSzerrel (pl. tionilkloriddal) 4 történő kezelése útján végezhetjük el, Az ily módon kapott (V) általános képletű vegyületek lúgos kezeléssel a fent ismertetett módon cisz-ikonifiguráciőjú hidroxi-HCsoportot tartalmazó 5 (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. Találmányunk tárgya továbbá eljárás (VI) képletű vegyületek előállítására. Az eljárást az jellemzi, hogy valamely (VII) általános, képletű vegyületet valamely (II) általános képletű 10 szulfonilkiarbaiminsav reakcióképes származékával vagy valamely (III) általános képletű szulfonilizocianáttal reagáltatunk. A reakciót az a) módszernél, a szulf onil-15 kiaribaminsav-származék vagy szulfonihzoeianát és ciklohexán- ill. ciklopentánnszármazék reagálta tásánál ismertetett módon hajíthatjuk Végre. 20 Az (I) és (VI) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén mutatott különleges vércukorcsökkentő aktivitásukkal tűnnek ki. A dozirozási tartomány felnőtteknél kib. 250— 1000 mg pro nap. A vegyületek a szervezet-25 ben rövid ideig tartózkodnak és miesszemenően változatlanul kiürülnék. A termékek a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas, inert, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények for-30 májában alkalmazhatók. Hordozóanyagként pl. tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, stb. alkalmazható. A gyógyászati készítmények pl. tabletták, drazsék vagy kapszulák formájában készíthetők ki. 35 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 40 9,65 g p-toluolszulfonaanid-nátriumsó 50 ml dimetilformamididial képezett szuszpenzióját —10 C°-on 8,5 g karbonildiiimidazollal elegyítjük. A reakeióelegyet további 20 percen át 45 —10 C°-on keverjük, majd 7;

5 g cisz-2-aminociklohexanol-Mdrakloriddal elegyítjük. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 2 órán át keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 :ml 1 n nátrium-50 hidroxidban felvesszük. Az oldatot éterrel mossuk, az éteres. mosóforyadékot 40 ml 1 n nátriumhidroxiddal extraháljuk és az egyesített vizes oldatókat 3 n sósavval kongóra niegsavanyítjuk. Az oldatot etilaoetáttal extrahál-55 iuk. Az etilacetáitos extrakt feldolgozása útján l-(p-toluolszul:

foniil)-3-(cisz-2Mhidroxiciklohexil)-karbamidot kapunk, op.: 156—160 C (etanóUvízből). 60 2. példa: pJslórbenzolszulfonilkiarbaminsavimidazolidből (pJklórbenzolBzulfönamidfoól és karboraildiímidlazolból in situ képezve) és cisz-2jamino-65 -hexán ollból az 1. példában leírt eljárással ana-2